Bula do Temozolomida para o Profissional

Bula do Temozolomida produzido pelo laboratorio Schering-Plough Indústria Farmacêutica Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento

O conteúdo abaixo foi extraído automaticamente da bula original disponibilizada no portal da ANVISA.

Bula do Temozolomida
Schering-Plough Indústria Farmacêutica Ltda - Profissional

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BULA COMPLETA DO TEMOZOLOMIDA PARA O PROFISSIONAL

temozolomida

SCHERING-PLOUGH INDÚSTRIA FARMACÊUTICA LTDA.

Cápsulas

5 mg; 20 mg; 100 mg; 140 mg; 180 mg; 250 mg

e

Pó Liofilizado para Injeção

100 mg

1

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Medicamento Genérico, Lei n° 9.787, de 1999

APRESENTAÇÕES

Cápsulas de

- 5 mg em embalagem com 1 frasco com 5 cápsulas.

- 20 mg em embalagem com 1 frasco com 5 cápsulas.

- 100 mg em embalagem com 1 frasco com 5 cápsulas.

- 140 mg em embalagem com 1 frasco com 5 cápsulas.

- 180 mg em embalagem com 1 frasco com 5 cápsulas.

- 250 mg em embalagem com 1 frasco com 5 cápsulas.

USO ORAL

Pó liofilizado para injeção de

- 100 mg em embalagem com 1 frasco-ampola.

USO INTRAVENOSO

USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 3 ANOS

COMPOSIÇÃO

temozolomida 5 mg:

Cada cápsula contém 5 mg de temozolomida.

Excipientes: lactose anidra, amidoglicolato de sódio, ácido tartárico, ácido esteárico e dióxido

de silício coloidal.

temozolomida 20 mg:

Cada cápsula contém 20 mg de temozolomida.

temozolomida 100 mg:

Cada cápsula contém 100 mg de temozolomida.

temozolomida 140 mg:

Cada cápsula contém 140 mg de temozolomida.

temozolomida 180 mg:

Cada cápsula contém 180 mg de temozolomida.

2

temozolomida 250 mg:

Cada cápsula contém 250 mg de temozolomida.

A cápsula possui corpo branco com tampa colorida de acordo com a concentração e impressão

em tinta preta. Os componentes das partes da cápsula são: gelatina, dióxido de titânio,

laurilsulfato de sódio e o corante conforme indicado abaixo:

temozolomida 5 mg: cápsula com tampa verde (óxido férrico amarelo e FD&C azul #2).

temozolomida 20 mg: cápsula com tampa amarela (óxido férrico amarelo).

temozolomida 100 mg: cápsula com tampa rosa (óxido férrico vermelho).

temozolomida 140 mg: cápsula com tampa azul (FD&C azul #2).

temozolomida 180 mg: cápsula com tampa laranja (óxido férrico amarelo e óxido férrico

vermelho).

temozolomida 250 mg: cápsula com corpo e tampa branca.

temozolomida pó liofilizado para injeção 100 mg:

Cada frasco-ampola contém 100 mg de temozolomida sob a forma de pó liofilizado para

reconstituição.

Excipientes: manitol, treonina, polissorbato 80, citrato de sódio diidratado e ácido clorídrico.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES

O medicamennto temozolomida é indicado no tratamento de pacientes com:

• glioblastoma multiforme recém-diagnosticado concomitantemente à radioterapia e em

adjuvância posterior.

• glioma maligno, tal como glioblastoma multiforme ou astrocitoma anaplásico,

recidivante ou progressivo após terapia padrão.

O medicamernto temozolomida também é indicado no tratamento de pacientes com melanoma

maligno metastático em estágio avançado.

O número necessário para tratar (NNT) para a temozolomida é de 25 em 6 meses, 6,7 em 12

meses, 5,3 em 18 meses e 5,9 em 24 meses. A redução de risco absoluto (RRA) para

sobrevivência, comparando a temozolomida vs não usar quimioterapia foi de 1,05 (95% IC

0,98-1,03) em 6 meses, 1,32 (95% IC 1,15, 1.53) em 12 meses, 1,98 (95% IC 1,53, 2,56) em 18

meses. E 2,84 (95% IC 1,93, 4,17) em 24 meses.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Glioblastoma multiforme recém-diagnosticado1

Foram randomizados 573 pacientes para receber temozolomida + radioterapia [T+RT] (n = 287)

ou radioterapia isoladamente [RT] (n = 286). Os pacientes do grupo T+RT receberam

temozolomida concomitante (75 mg/m2

) uma vez ao dia, iniciando no primeiro e indo até o

último dia de RT, durante 42 dias (com o máximo de 49 dias). Este esquema foi seguido por

temozolomida em monoterapia (150 a 200 mg/m2

) nos dias 1 a 5 de cada ciclo de 28 dias

durante até 6 ciclos, iniciando 4 semanas após o final da RT. Os pacientes do grupo controle

receberam apenas RT. A profilaxia de pneumonia por Pneumocystis carinii (PCP) foi necessária

durante os dois esquemas de tratamento. A temozolomida foi utilizada como tratamento de

resgate nas fases de acompanhamento em 161 pacientes dos 282 (57%) no grupo da RT

isoladamente e em 62 pacientes dos 277 (22%) pacientes no grupo da T + RT. O risco relativo

(hazard ratio = HR) para sobrevida global foi 1,59 (95% IC para HR=1,33 – 1,91) com log-rank

p < 0,0001 a favor do grupo da temozolomida. A probabilidade estimada de sobrevida de 2 anos

ou mais (26% vs 10%) foi maior para o grupo RT + T. A adição da temozolomida concomitante

à radioterapia, seguida por monoterapia com temozolomida no tratamento de pacientes com

3

glioblastoma multiforme recém-diagnosticados, proporcionou melhora da sobrevida global

estatisticamente significativa em comparação com a radioterapia isoladamente.

Glioma maligno recorrente ou progressivo2, 3

Os dados de eficácia em pacientes com glioblastoma multiforme recorrente ou progressivo, após

cirurgia e radioterapia, se basearam em dois estudos clínicos. Um foi um estudo não

comparativo em 138 pacientes (29% receberam quimioterapia previamente) e o outro foi um

estudo randomizado, ativamente controlado de temozolomida e procarbazina em um total de

225 pacientes (67% receberam tratamento prévio com quimioterapia baseada em nitrosouréia).

Em ambos os estudos, o parâmetro principal de avaliação final foi sobrevida livre de progressão

(SLP) definida por imagens de ressonância magnética ou piora neurológica. No estudo não

comparativo, a SLP em 6 meses foi de 19%, o tempo para progressão livre de doença foi de 2,1

meses e a sobrevida global média foi de 5,4 meses. O índice de resposta objetiva baseado nas

imagens de ressonância magnética foi de 8%.

No estudo randomizado, ativamente controlado, a SLP em 6 meses foi significativamente maior

para a temozolomida do que para a procarbazina (21% vs 8%, respectivamente, qui-quadrado, p

= 0,008) com sobrevida livre de progressão média de 2,89 meses e 1,88 meses, respectivamente

(log rank p = 0,0063). A sobrevida média foi de 7,34 e 5,66 meses (para temozolomida e

procarbazina, respectivamente) (log rank p = 0,33). Em 6 meses a fração de pacientes

sobreviventes foi significativamente maior no grupo da temozolomida (60%) em comparação

com o grupo da procarbazina (44%) (qui-quadrado, p = 0,019). Nos pacientes com

quimioterapia prévia o benefício foi apontado naqueles com estado de desempenho de

Karnofsky [KPS] de 80 ou melhor.

Os dados sobre o tempo até a piora do quadro neurológico favoreceram a temozolomida em

relação à procarbazina, conforme os dados sobre o tempo até a piora do estado de desempenho

(diminuição para KPS de < 70 ou uma diminuição de, pelo menos, 30 pontos). Os tempos

médios para progressão nesses resultados finais variaram de 0,7 a 2,1 meses, mais longos para a

temozolomida do que para a procarbazina (log rank p = < 0,01 a 0,03).

Astrocitoma anaplásico4

Em um estudo de fase II, multicêntrico, prospectivo, avaliando a segurança e eficácia da

temozolomida oral no tratamento de pacientes com astrocitoma anaplásico na primeira recidiva,

a sobrevida livre de progressão em 6 meses foi de 46%. A sobrevida livre de progressão média

foi de 5,4 meses. A sobrevida global média foi de 14,6 meses. O índice de resposta, baseado na

avaliação do revisor central do estudo, foi de 35% para a população com intenção de tratar

[ITT]. Em 43 pacientes foi relatada doença estável. A sobrevida livre de eventos em 6 meses

para a população ITT foi de 44% com uma sobrevida livre de eventos de 4,6 meses, a qual foi

semelhante aos resultados para a sobrevida livre de progressão. Para a população elegível

quanto à histologia, os resultados de eficácia foram semelhantes. A obtenção de resposta

objetiva radiológica ou manutenção do estado livre de progressão foi fortemente associada com

melhora ou manutenção da qualidade de vida.

Referências bibliográficas:

1 - Concomitant and Adjuvant Temozolomide (SCH 52365) and Radiotherapy for Newly

Diagnosed Glioblastome Multiforme: A Randomized Phase 3 Study Protocol No. P00458 -

Section 11.4.1.1 Analysis of Efficacy/Survival, pages 73-79.

2 - I94-122. A Phase II study of temozolomide in the treatment of patients with glioblastoma

multiforme at first relapse. Kenilworth (NJ): Schering-Plough Research Institute; 1997

November.

3 - C/I94-091. A randomized, multicenter, open-label phase II study of temozolomide (SCH

52365) and reference agent (procarbazine) in the treatment of patients with glioblastoma

multiforme at first relapse. Kenilworth (NJ): Schering-Plough Research Institute; 1998 August.

4 - C/I94-123. A phase II study of temozolomide in the treatment of patients with anaplastic

astrocytoma at first relapse. Kenilworth (NJ): Schering-Plough Research Institute; 1997

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3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Farmacodinâmica

O medicamento temozolomida pertence ao grupo farmacoterapêutico dos agentes

antineoplásicos – Outros agentes alquilantes. A temozolomida é um triazeno, que é submetido a

uma rápida conversão química em pH fisiológico à monometil-triaceno-imidazol-carboxamida

ativa (MTIC). Considera-se que a citotoxicidade do MTIC seja decorrente principalmente da

alquilação na posição O6

da guanina, ocorrendo também alquilação adicional na posição N7

.

Acredita-se que as lesões citotóxicas que se desenvolvem posteriormente impliquem uma

reparação anômala do adutor metílico.

Farmacocinética

A molécula da temozolomida é estável em pH ácido (< 5) e, portanto, pode ser administrada por

via oral. A temozolomida é rapidamente hidrolisada ao seu metabólito ativo 5-(3-metiltriazeno-

1-il) imidazol-4-carboxamida (MTIC) em valores de pH neutro, com a hidrólise ocorrendo

ainda mais rápido em pH alcalino.

Absorção

Após a administração oral em pacientes adultos temozolomida é absorvido rápida e

completamente, com picos de concentração alcançados cerca de 20 minutos após a dose (tempo

médio entre 0,5 e 1,5 hora). Em um estudo com temozolomida marcada com C14

, a média fecal

de C14

após 7 dias foi de 0,8%, indicando absorção completa.

Distribuição

A concentração plasmática de temozolomida aumenta de acordo com a dose. O volume aparente

médio de distribuição em pacientes adultos e pediátricos após uma dose única de temozolomida

variou entre 0,35 – 0,63 L/kg e 0,35 – 0,41 L/kg, respectivamente. A depuração plasmática, o

volume de distribuição e a meia-vida são independentes da dose, têm coeficientes de variação

muito baixos, são previsíveis e reprodutíveis. A temozolomida é rapidamente eliminada e não se

acumula no plasma após múltiplas doses diárias. Pacientes pediátricos apresentaram uma maior

área sob a curva (AUC) para uma dose comparável (por m2

da área de superfície corpórea) do

que pacientes adultos.

Foi demonstrado que temozolomida apresenta baixa ligação protéica (12% a 16%) e, portanto,

não se espera que interaja com agentes altamente ligados às proteínas plasmáticas.

Metabolismo e Eliminação

As principais vias de eliminação de temozolomida do plasma foram as hidrólises não-

enzimáticas a MTIC e excreção renal da droga base. Após a administração oral,

aproximadamente 5% da dose é recuperada inalterada na urina em 24 horas e o restante do C14

recuperado é excretado como 5-aminoimidazol-4-carboxamida (AIC), ácido carboxílico de

temozolomida (TMA) ou metabólitos polares não-identificados.

O ácido carboxílico de temozolomida (TMA) foi o único metabólito de importância e sua

excreção renal responde por menos que 3% da dose de temozolomida. O metabolismo mediado

pelo citocromo P450 (CYP450) avaliado pela medida dos níveis de TMA não contribuiu

significativamente para a eliminação plasmática de temozolomida; assim, a eliminação de

temozolomida não deve ser afetada em grau clinicamente significante pela interação com

medicamentos, e a administração de temozolomida não deve alterar o metabolismo de outros

fármacos.

A análise da população baseada em dados farmacocinéticos de temozolomida revelou que a

depuração plasmática de temozolomida foi independente da idade, função renal e hepática,

consumo de tabaco ou uso de dexametasona, proclorperazina, fenitoína, carbamazepina,

ondansetrona, antagonistas dos receptores H2, ou fenobarbital. A depuração de temozolomida

foi significativamente relacionada ao tamanho do corpo, mais precisamente à superfície

corpórea. Mulheres tiveram uma importância estatística, mas a depuração menor não foi

clinicamente significante comparada à dos homens.

5

Em um estudo farmacocinético aberto e duplamente cruzado de temozolomida oral e injetável

em pacientes com tumores malignos primários do SNC, foi demonstrado que temozolomida pó

liofilizado para injeção administrado por 90 minutos é bioequivalente quanto à Cmáx e AUC de

temozolomida e MTIC quando comparado a temozolomida cápsulas, após uma dose de 150

mg/m2

. Após 90 minutos de infusão intravenosa a média dos valores de Cmáx para

temozolomida e MTIC foi 7,4 mcgg/mL e 320 ng/mL, respectivamente. A média dos valores de

AUC para temozolomida e MTIC foi 25 mcgg.h/mL e 1.004 mcgg•h/mL, respectivamente.

Dados de segurança pré-clínica

O perfil toxicológico da temozolomida para administração intravenosa é comparável à da

formulação oral (cápsulas) e consistente com o de outros agentes anticancerígenos

comercializados. Embora a formulação intravenosa tenha produzido irritação no local de

aplicação, tanto em coelhos quanto em ratos, a irritação foi transitória e não associada a danos

teciduais permanentes.

4. CONTRAINDICAÇÕES

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com histórico de

hipersensibilidade a seus componentes, bem como a pacientes com histórico de

hipersensibilidade à dacarbazina (DTIC), uma vez que ambas as drogas são metabolizadas

em MTIC.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres grávidas e lactantes (ver “Uso

durante a gravidez e lactação”).

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Advertências

Pacientes que foram tratados em um estudo piloto com tratamento prolongado de 42 dias com

temozolomida administrado concomitante à radioterapia apresentaram um risco particular de

desenvolvimento de pneumonia por Pneumocystis carinii. Assim, é necessária profilaxia contra

pneumonia por Pneumocystis carinii para todos os pacientes recebendo tratamento prolongado

de 42 dias de temozolomida concomitante à radioterapia (em um período máximo de 49 dias).

Quando a temozolomida é administrada sob um regime de doses mais prolongado há uma

grande possibilidade de desenvolvimento de pneumonia por Pneumocystis carinii.

Adicionalmente, todos os pacientes recebendo temozolomida, particularmente aqueles

recebendo esteróides, devem ser cuidadosamente observados quanto à possibilidade de

desenvolvimento de pneumonia por Pneumocystis carinii.

Terapia antiemética: Náusea e vômito são muito comumente associados com temozolomida e,

portanto, alguns procedimentos são adotados:

Pacientes com glioblastoma multiforme recém-diagnosticado:

- é recomendada profilaxia antiemética antes da dose inicial de temozolomida na fase

concomitante;

- a profilaxia antiemética é fortemente recomendável durante a fase adjuvante.

Pacientes com glioma recorrente ou progressivo: Pacientes que apresentam vômitos graves

(Grau 3 ou 4) podem necessitar de terapia antiemética antes de iniciar os ciclos de tratamento.

Parâmetros laboratoriais para a modificação da dose nos casos de glioma maligno

progressivo ou recorrente, ou melanoma maligno: Pacientes tratados com temozolomida

podem ter mielossupressão, incluindo pancitopenia prolongada, que pode resultar em anemia

aplástica, que em alguns casos resultou em desfecho fatal. Em alguns casos, a exposição a

medicamentos concomitantes associados com anemia aplástica, incluindo carbamazepina,

fenitoína e sulfametazol/trimetoprima, complica a avaliação. Antes da administração, devem-se

satisfazer aos seguintes parâmetros laboratoriais: contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5

x 109

/L e plaquetas ≥ 100 x 109

/L. Deve-se realizar hemograma completo no dia 22 (21 dias

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depois da administração da primeira dose) ou dentro de 48 horas deste dia e semanalmente, até

se obter uma CAN que tenha ultrapassado 1,5 x 109

/L e contagem de plaquetas que exceda 100

/L. Se o valor da CAN cair para menos de 1,0 x 109

/L ou a contagem de plaquetas for < 50

/L durante qualquer ciclo, o nível posológico deverá ser reduzido em 50 mg/m2

no ciclo

seguinte. A menor dose recomendada é de 100 mg/m2

(ver “8. POSOLOGIA E MODO DE

USAR”).

Efeito da função renal: A função renal determinada pela estimativa de creatinina depurada não

afeta a depuração de temozolomida.

Efeito da função hepática: Não foram observadas diferenças quando a curva de depuração de

temozolomida foi comparada a de parâmetros individuais da função hepática. Isto inclui

albumina sérica e proteína total, bem como indicadores de doenças hepatocelulares como

fosfatase alcalina, ALAT, AST, e bilirrubina. A farmacocinética da temozolomida em pacientes

com doença hepática leve a moderada (classificação 1 e 2 de Child-Pugh) foi similar à

observada em pacientes sem doença hepática. A farmacocinética não foi bem definida em

pacientes com insuficiência hepática grave. Com base na farmacocinética da temozolomida, não

são necessárias reduções de dose em paciente com insuficiência hepática leve a moderada.

Foi reportado muito raramente dano hepático, incluindo insuficiência hepática fatal , em

pacientes tratados com temozolomida. Devem ser realizados testes de função hepática basal

antes do início do tratamento. Em caso de anormalidade, os médicos deverão avaliar o

benefício/risco antes do início do tratamento com temozolomida, incluindo o potencial para

dano hepático fatal. Para pacientes em um ciclo de tratamento de 42 dias, testes de função

hepática devem ser repetidos na metade do ciclo. Para todos os pacientes, testes de função

hepática devem ser realizados após cada ciclo de tratamento. Os médicos deverão avaliar o

benefício/risco de continuar o tratamento para pacientes com anormalidades significativas da

função hepática. A toxicidade hepática pode ocorrer várias semanas ou mais após o último

tratamento com temozolomida.

Além disto, foram reportados casos de hepatite devido a reativação do vírus da hepatite B, em

alguns casos resultando em morte. Os pacientes devem ser investigados para a infecção por

hepatite B antes do início do tratamento. Pacientes com evidências anteriores de infecção por

hepatite B devem ser monitorados para sinais clínicos e laboratoriais de hepatite ou de

reativação de hepatite B durante e por alguns meses após o tratamento com TEMODAL®

. A

terapia deverá ser descontinuada para pacientes com evidências de infecção ativa por hepatite B.

Uso pediátrico: Não se dispõe de experiência clínica com o uso de temozolomida em crianças

menores de 3 anos de idade.

Uso em pacientes idosos: Em estudos clínicos o uso de temozolomida em pacientes idosos

(acima de 70 anos) parece aumentar o risco de neutropenia e trombocitopenia, se comparado

com o uso em pacientes jovens.

Uso durante a gravidez e lactação:

Categoria D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Em estudos pré-clínicos com ratas e coelhas que receberam 150 mg/m2

, demonstrou-se

teratogenicidade e/ou toxicidade fetal. Não foram realizados estudos em mulheres grávidas. O

medicamento temozolomida somente deve ser usado durante a gravidez caso o benefício

justificar o risco potencial ao feto. É importante aconselhar as mulheres com potencial de

gravidez que evitem engravidar enquanto estiverem recebendo temozolomida. Caso o

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medicamento seja administrado a mulheres grávidas, elas devem ser conscientizadas do risco

potencial ao feto.

Não se sabe se temozolomida é excretado no leite humano, razão pela qual se deve decidir sobre

a descontinuação do aleitamento ou de temozolomida em mães que estejam amamentando.

Os efeitos sobre os testículos em ratos e cães sugerem uma forte possibilidade de efeitos

adicionais no sistema reprodutivo, incluindo infertilidade nos descendentes, resultando em

danos genéticos nas células germinativas (há a possibilidade de uma mutação nas células

germinativas que pode ser transmitida à prole). Considerando que estudos de múltiplos ciclos

indicaram toxicidade testicular, deve ser utilizada uma contracepção efetiva por homens e

mulheres que estejam utilizando temozolomida.

Considerando que a temozolomida é prontamente convertida em MTIC, seu potencial

tumorigênico não é inesperado. Isto é consistente com o que se tem observado com outros

agentes alquilantes, incluindo aqueles que produzem MTIC. O potencial carcinogênico geral de

temozolomida em ratos parece ser específico da espécie e não significativamente diferente

quando comparado com outras drogas citotóxicas.

A cápsula de temozolomida não deve ser aberta ou mastigada, devendo ser administrada inteira

com um copo de água. Se a cápsula for danificada, o paciente deve ser orientado a evitar o

contato do seu conteúdo com a pele ou com as mucosas. Em caso de contato com o pó, as mãos

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Em um estudo randomizado, aberto e duplamente cruzado, pacientes com câncer receberam

temozolomida 150 mg/m2

/dia com e sem tratamento concomitante com ranitidina. Nenhuma

alteração na farmacocinética de temozolomida ou MTIC foi observada devido à ranitidina e a

aumento no pH gástrico. A administração de temozolomida com alimentos resultou em um

decréscimo estatisticamente significativo de 33% na Cmáx, um atraso no Tmáx e um pequeno,

mas estatisticamente significativo, decréscimo de 9% na AUC(0-24). Como a atividade de

temozolomida está mais relacionada com a AUC do que com os picos de concentração, o efeito

do alimento não tem relevância clínica. A administração concomitante de dexametasona,

proclorperazina, fenitoína, carbamazepina, ondansetrona, antagonistas de receptores H2 ou

fenobarbital não altera a depuração de temozolomida. A administração concomitante com ácido

valpróico está associada a uma redução pequena, mas estatisticamente significativa, na

depuração da temozolomida.

O uso de temozolomida em associação a outros agentes mielossupressores pode aumentar a

probabilidade de ocorrência de mielossupressão.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

temozolomida cápsulas:

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C).

temozolomida 5 mg, 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180mg e 250 mg: o prazo de validade do

medicamento é de 24 meses a partir da data de fabricação.

temozolomida pó liofilizado para injeção:

Conservar sob refrigeração (entre 2 e 8ºC). O produto reconstituído deve ser usado dentro de 14

horas, incluindo o tempo da infusão.

O prazo de validade do medicamento é de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem

original.

Após preparo de temozolomida pó liofilizado para injeção, manter sob refrigeração por 14

horas.

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temozolomida cápsulas: as cápsulas de 5 mg são de cor branca e verde, as de 20 mg são de cor

branca e amarela, as de 100 mg são de cor branca e rosa, as de 140 mg são de cor branca e azul,

as de 180 mg são de cor branca e laranja e as de 250 mg são inteiramente brancas.

temozolomida pó liofilizado para injeção: após a reconstituição é uma solução transparente e

essencialmente livre de partículas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

O medicamento temozolomida deve ser prescrito por médicos com experiência no tratamento

oncológico de tumores cerebrais.

Pacientes adultos com glioblastoma multiforme recém-diagnosticado

O medicamento temozolomida é administrado em combinação com radioterapia focal (fase

concomitante) seguida por até 6 ciclos de temozolomida em monoterapia. A dose mínima diária

é de 75 mg/m2

e a dose máxima pode chegar a 200 mg/m2

de superfície corporal.

Fase concomitante:

Para o tratamento de glioblastoma multiforme recém-diagnosticado, temozolomida deve ser

administrado por via oral na dose de 75 mg/m2

ao dia por 6 semanas (42 dias),

concomitantemente à radioterapia (60 Gy administrados em 30 frações) seguida de

administração adjuvante de temozolomida por 6 ciclos. Não é recomendada a redução da dose;

entretanto, uma interrupção na administração poderá ocorrer baseando-se na tolerabilidade do

paciente. O tratamento concomitante com temozolomida poderá ser continuado durante os 42

dias até 49 dias, caso todas as seguintes condições sejam preenchidas: contagem absoluta de

neutrófilos ≥ 1,5 x 109

/L ; contagem de plaquetas ≥ 100 x 109

/L; toxicidade não-hematológica pelos

Critérios Comuns de Toxicidade [CTC] ≤ Grau 1 (exceto para alopecia, náusea e vômitos). Durante

o tratamento, um hemograma completo deverá ser realizado semanalmente. O tratamento com

temozolomida deverá ser interrompido ou descontinuado durante a Fase Concomitante de acordo

com os critérios de toxicidade hematológicos e não-hematológicos descritos na Tabela 1.

Tabela 1: Interrupção ou descontinuação da administração de temozolomida durante

tratamento concomitante de temozolomida com radioterapia

Toxicidade

Interrupção da

temozolomida(a)

Descontinuação da

temozolomida

Contagem absoluta de

neutrófilos

≥ 0,5 e < 1,5 x 109

/L < 0,5 x 109

/L

Contagem de plaquetas ≥ 10 e < 100 x 109

/L < 10 x 109

Toxicidade não-hematológica

CTC (exceto para alopecia,

náusea e vômito)

Grau 2 CTC Grau 3 e 4 CTC

(a) O tratamento concomitante com temozolomida poderá ser continuado quando todas as seguintes

condições forem preenchidas: contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 109

/L e contagem de

plaquetas ≥ 100 x 109

/L, toxicidade não-hematológica pelos Critérios Comuns de Toxicidade (CTC)

≤ Grau 1 (exceto para alopecia, náusea e vômitos).

CTC = Critério de Toxicidade Comum

Fase adjuvante

Quatro semanas após completar a Fase temozolomida + radioterapia, temozolomida deve ser

administrado por 6 ciclos adicionais em tratamento adjuvante. A dosagem no Ciclo 1

(adjuvante) é de 150 mg/m2

uma vez ao dia por 5 dias, seguidos por 23 dias sem tratamento. No

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início do Ciclo 2 a dose deve ser aumentada para 200 mg/m2

, se toxicidade não-hematológica

pelos Critérios Comuns de Toxicidade para o Ciclo 1 for Grau ≤ 2 (exceto para alopecia, náusea e

vômito), contagem absoluta de neutrófilos (CAN) for ≥ 1,5 X 109

/L e contagem de plaquetas for

≥ 100 X 109

/L. Se a dose não for aumentada no Ciclo 2, o aumento poderá ser realizado nos

ciclos subsequentes. A dose permanece em 200 mg/m2

por dia nos primeiros 5 dias de cada

ciclo subsequente, exceto se ocorrer toxicidade. Redução da dose durante a fase adjuvante

poderá ser adotada conforme as Tabelas 2 e 3. Durante o tratamento, um hemograma completo

deverá ser realizado no dia 22 (21 dias após a primeira dose de temozolomida). A dose de

temozolomida poderá ser reduzida ou descontinuada conforme a Tabela 3.

Tabela 2: Níveis de dosagem de temozolomida para o tratamento adjuvante

Nível da dose Dose (mg/m2

/dia) Comentário

-1 100

Redução para toxicidade

prévia

0 150 Dose durante o Ciclo 1

1 200

Dose durante os Ciclos 2-6 na

ausência de toxicidade

Tabela 3: Redução ou descontinuação da dose de temozolomida durante o tratamento

adjuvante

Redução de temozolomida

por 1 nível de dose(a) Descontinuar temozolomida

< 1 x 109

/ L (b)

Contagem de plaquetas < 50 x 109

Grau 3 CTC Grau 4 CTC(b)

(a) Os níveis da dose de temozolomida estão listados na Tabela 2.

(b) temozolomida deverá ser descontinuado, se for necessária a redução da dose para < 100

mg/m2

ou caso ocorra toxicidade não-hematológica Grau 3 (exceto alopecia, náusea e vômito)

após a redução da dose.

Pacientes adultos com glioma maligno recorrente ou progressivo ou melanoma maligno:

Em pacientes não tratados anteriormente com quimioterapia, temozolomida deve ser

administrado na dose de 200 mg/m2

, uma vez ao dia, durante 5 dias, em ciclos de 28 dias. Para

os pacientes anteriormente tratados com quimioterapia, a dose inicial é de 150 mg/m2

uma vez

ao dia, que é aumentada no segundo ciclo para 200 mg/m2

diariamente, contanto que a

contagem absoluta de neutrófilos (CAN) seja ≥ 1,5 x 109

/L e de plaquetas ≥ 100 x 109

/L no dia

1 do ciclo seguinte. A modificação de dose para temozolomida deverá ser baseada na toxicidade

conforme o nível mais baixo de CAN ou da contagem de plaquetas.

Pacientes pediátricos com glioma recorrente ou progressivo:

Em pacientes com idade ≥ 3 anos, temozolomida deve ser administrado na dose de 200 mg/m2

,

uma vez ao dia, durante 5 dias, em ciclos de 28 dias. Os pacientes pediátricos anteriormente

tratados com quimioterapia devem receber uma dose inicial de 150 mg/m2

, uma vez por dia,

durante 5 dias, aumentando até 200 mg/m2

, uma vez ao dia, nos 5 dias no ciclo seguinte, se não

for observada toxicidade hematológica.

As cápsulas de temozolomida podem ser ingeridas independentemente da alimentação;

entretanto, a administração uma hora antes da refeição pode auxiliar na redução de náuseas. Um

antiemético pode ser administrado antes ou depois de temozolomida (ver “5. ADVERTÊNCIAS

E PRECAUÇÕES”)

10

Duração do tratamento

O tratamento pode continuar até que ocorra progressão da doença por, no máximo, 2 anos.

Conduta em caso de esquecimento

O paciente deve ser instruído a dose esquecida assim que se lembrar, durante o mesmo dia, não

devendo tomar dose dupla em um mesmo dia.

temozolomida cápsulas: Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Se ocorrer vômito após a dose administrada, não se deve administrar uma segunda dose no

mesmo dia.

temozolomida pó liofilizado para injeção

Cada frasco de temozolomida genérico pó liofilizado para injeção contém pó liofilizado de

temozolomida. Quando reconstituído com 41 mL de água estéril para injeção, a solução

resultante terá 2,5 mg/mL de temozolomida. Os frascos devem ser cuidadosamente girados e

não agitados. Eles devem ser inspecionados e qualquer frasco contendo partículas visíveis não

deve ser usado. O produto reconstituído deve ser usado dentro de 14 horas, incluindo o tempo

da infusão.

Utilizando técnica asséptica, retirar 40 mL de cada frasco para alcançar a dose total e transferir

para uma bolsa vazia de infusão de 250 mL. O medicamento temozolomida pó liofilizado para

injeção deve ser infundido por via intravenosa utilizando uma bomba, por um período de 90

minutos.

O medicamento temozolomida pó liofilizado para injeção deve ser administrado somente por

infusão intravenosa.

O medicamento temozolomida pó liofilizado para injeção pode ser administrado na mesma linha

de infusão intravenosa com injeção de cloreto de sódio a 0,9%. O medicamento temozolomida

pó liofilizado para injeção é incompatível com soluções de dextrose.

Como não existem informações sobre a compatibilidade de temozolomida pó liofilizado para

injeção com outras substâncias ou aditivos de uso intravenoso, outros medicamentos não devem

ser infundidos simultaneamente na mesma linha de infusão intravenosa.

9. REAÇÕES ADVERSAS

Reações adversas da experiência em estudos clínicos em pacientes tratados com

temozolomida cápsulas

Pacientes com glioblastoma multiforme recém-diagnosticado:

A Tabela 4 apresenta os eventos adversos que surgiram durante o tratamento (causalidade não

determinada durante os ensaios clínicos) em pacientes com glioblastoma multiforme recém-

diagnosticado durante as fases de tratamento concomitante e adjuvante.

Tabela 4: temozolomida e radioterapia:

Eventos que surgiram durante o tratamento nas fases concomitante e adjuvante de

tratamento

Muito comum (≥ 1/10); Comum (> 1/100, < 1/10); Incomum (> 1/1000, < 1/100)

Sistema Corporal

Fase concomitante

(temozolomida +

Radioterapia)

n = 288 *

Fase adjuvante

n = 224

11

Infecções e infestações

Comum: Candidíase oral, herpes

simples, infecção, faringite,

feridas infectadas

Candidíase oral, infecção

Incomum: Herpes simples ou zóster,

sintomas gripais

Distúrbios sanguíneos e do

sistema linfático

Comum: Leucopenia, linfopenia,

neutropenia, trombocitopenia

Anemia, neutropenia febril,

leucopenia, trombocitopenia

Incomum: Anemia, neutropenia febril Linfopenia, petéquias

Distúrbios endócrinos

Incomum: Síndrome de Cushing Síndrome de Cushing

Distúrbios metabólicos e

nutricionais

Muito comum: Anorexia Anorexia

Comum: Hiperglicemia, perda de peso Perda de peso

Incomum: Hipocalemia, aumento da

fosfatase alcalina, aumento do

peso

Hiperglicemia, aumento do

Distúrbios psiquiátricos

Comum: Ansiedade, labilidade

emocional, insônia

Ansiedade, depressão,

labilidade emocional, insônia

Incomum: Agitação, apatia, alterações

comportamentais, depressão,

alucinação

Alucinação, amnésia

Distúrbios do sistema

nervoso

Muito comum: Cefaleia Cefaleia, convulsão

12

Comum: Tontura, afasia, alteração no

equilíbrio, dificuldade de

concentração, confusão, perda

da consciência, convulsão,

dificuldade de memorização,

neuropatia, parestesia,

sonolência, distúrbios da fala,

tremores

Tontura, afasia, alteração no

concentração, confusão,

disfagia, hemiparesia,

distúrbios neurológicos,

neuropatia, neuropatia

periférica, parestesia,

Incomum: Ataxia, dificuldade de

cognição, disfagia, distúrbios

extrapiramidais, marcha

anormal, hemiparesia,

hiperestesia, hipoestesia,

desordens neurológicas,

neuropatia periférica,

epilepsia

Ataxia, coordenação anormal,

marcha anormal, hemiplegia,

hiperestesia, distúrbio

sensorial

Distúrbios oftálmicos

Comum: Visão turva Visão turva, diplopia, defeito

do campo visual

Incomum: Dor ocular, hemiopia,

distúrbio visual, redução na

acuidade visual, defeito do

campo visual

Dor ocular, olho seco, redução

na acuidade visual

Distúrbios do ouvido e do

labirinto

Comum: Dificuldade na audição Dificuldade na audição, tinido

Incomum: Otalgia, hiperacusia, tinido,

otite média

Surdez, otalgia, vertigem

Distúrbios cardíacos

Incomum: Palpitação

Alterações Vasculares

Comum: Edema, edema de membro

inferior, hemorragia

Edema de membro inferior,

hemorragia, trombose venosa

profunda

Incomum: Hipertensão, hemorragia

cerebral

Edema, edema periférico,

embolia pulmonar

Distúrbios pulmonares,

torácicos e do mediastino

13

Comum: Tosse, dispneia Tosse, dispneia

Incomum: Pneumonia, infecção do trato

respiratório superior,

congestão nasal

Pneumonia, sinusite, infecção

do trato respiratório superior,

bronquite

Distúrbios gastrintestinais

Muito comum: Constipação, náusea, vômito Constipação, náusea, vômito

Comum: Dor abdominal, diarreia,

dispepsia, disfagia, estomatite

Diarreia, dispepsia, disfagia,

boca seca, estomatite

Incomum: Distensão abdominal,

incontinência fecal, transtorno

gastrintestinal, gastroenterite,

hemorróidas

Distúrbios cutâneos e do

tecido subcutâneo

Muito comum: Alopecia, exantema Alopecia, exantema

Comum: Dermatite, pele seca, eritema,

prurido

Pele seca, prurido

Incomum: Reação de fotossensibilidade,

pigmentação anormal,

esfoliação da pele

Eritema, pigmentação

anormal, aumento da

transpiração

Distúrbios

musculoesqueléticos e do

tecido conjuntivo

Comum: Artralgia, fraqueza muscular Artralgia, dor

musculoesquelética, mialgia,

fraqueza muscular

Incomum: Dor nas costas, dor

miopatia

Dor nas costas, miopatia

Distúrbios renais e urinários

Comum: Micção frequente,

incontinência urinária

Incontinência urinária

Incomum: Disúria

reprodutivo e das mamas

14

Incomum: Impotência Amenorréia, dor mamária,

menorragia, hemorragia

vaginal, vaginite

Distúrbios gerais e no local

da administração

Muito comum: Fadiga Fadiga

Comum: Febre, dor, reação alérgica,

lesão por radioterapia, edema

de face, distúrbio do paladar

Febre, dor, reação alérgica,

lesão por radioterapia,

distorção do paladar

Incomum: Eritema, rubor, agravamento

da astenia, calafrios, alteração

da coloração da língua,

parosmia, sede

Agravamento da astenia, dor,

calafrios, alteração dentária,

edema facial, perversão do

paladar

Investigação

Comum: Aumento de TGPs Aumento de TGPs

Incomum: Aumento de Gama-GT,

aumento das enzimas

hepáticas, aumento de TGOs

(*) Um paciente que foi randomizado para receber apenas RT, recebeu temozolomida + RT

Resultados Laboratoriais: Foi observada mielossupressão (neutropenia e trombocitopenia) que

sabidamente são toxicidades limitantes da dose para a maioria dos agentes citotóxicos, incluindo

temozolomida. Quando as anormalidades laboratoriais e os eventos adversos encontrados nas

fases de tratamento concomitante e adjuvante foram constantes, observou-se anormalidades em

neutrófilos Grau 3 e Grau 4, incluindo eventos neutropênicos, em 8% dos pacientes.

Anormalidades em plaquetas Grau 3 e Grau 4, incluindo eventos trombocitopênicos, foram

observadas em 14% dos pacientes que receberam temozolomida.

Pacientes adultos com glioma maligno recorrente ou progressivo ou melanoma maligno:

Em estudos clínicos, os eventos indesejáveis que ocorreram com maior frequencia foram

distúrbios gastrintestinais, principalmente náuseas (43%) e vômitos (36%). Foram, em geral,

considerados de Grau 1 a 2 (leve a moderado) e tiveram resolução espontânea ou foram

facilmente controlados com antieméticos de uso comum. A incidência de náuseas e vômitos

graves foi de 4%. Mielossupressão grave, predominantemente trombocitopenia, foi o evento

adverso limitante da dose e ocorreu em 9% do total de pacientes. Foram relatadas anemia,

neutropenia, leucopenia, linfopenia e pancitopenia. Mielossupressão foi geralmente previsível e

ocorreu mais frequentemente nos primeiros ciclos, com nível mais baixo de plaquetas e

neutrófilos ocorrendo no final do ciclo (geralmente entre os dias 21 a 28) e recuperação rápida

(geralmente dentro de 1-2 semanas). Nenhuma evidência demielossupressão cumulativa foi

observada.

Outras reações adversas relatadas com frequência incluíram fadiga (22%), obstipação (17%) e

cefaleia (14%). Também foram relatadas: anorexia (11%), diarreia (8%), erupção cutânea, febre,

astenia e sonolência (6% cada um). Menos frequentes (2% a 5%) e em ordem decrescente de

frequencia: dor abdominal, dor, tontura, perda de peso, dispneia, alopecia, rigidez, prurido, mal-

estar, dispepsia, alteração do paladar, parestesia e petéquias.

15

Em uma análise farmacocinética de uma população de um estudo clínico, havia 101 mulheres e

169 homens para os quais estava disponível o nível mais baixo de contagem de neutrófilos e 110

mulheres e 174 homens para os quais estava disponível o nível mais baixo de contagem de

plaquetas. No primeiro ciclo de terapia, houve índices mais elevados de neutropenia Grau 4

(CAN < 500 células/mcgL), 12% versus 5%, e trombocitopenia (< 20.000 células/mcgL), 9%

versus 3%, em mulheres vs homens, respectivamente. Em dados envolvendo 400 indivíduos

com glioma recorrente, a neutropenia Grau 4 ocorreu em 8% das mulheres vs 4% dos homens e

a trombocitopenia Grau 4 em 8% das mulheres vs 3% dos homens no primeiro ciclo da terapia.

Em um estudo envolvendo 288 indivíduos com glioblastoma multiforme recém-diagnosticado, a

neutropenia Grau 4 ocorreu em 3% das mulheres vs 0% de homens e a trombocitopenia Grau 4

em 1% das mulheres vs 0% dos homens no primeiro ciclo da terapia.

Pacientes tratados com temozolomida pó liofilizado para injeção

O medicamento temozolomida pó liofilizado para injeção fornece dose de temozolomida e

exposição equivalentes à temozolomida e MTIC das cápsulas de temozolomida

correspondentes. Os eventos adversos provavelmente relacionados com o tratamento e que

foram relatados nos dois estudos com a formulação injetável (n = 35) e que não foram relatados

em estudos usando temozolomida cápsulas foram os seguintes (observados no local da infusão):

dor, irritação, prurido, rubor, tumefação e eritema, assim como hematoma.

Pós-comercialização de temozolomida

Durante a comercialização de temozolomida foram relatados muito raramente casos de eritema

multiforme, necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson e reações alérgicas,

incluindo anafilaxia. Casos de hepatotoxicidade, incluindo elevações de enzimas hepáticas,

hiperbilirrubinemia, colestase e hepatite foram relatados. Foi reportado muito raramente dano

hepático, incluindo insuficiência hepática fatal (ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

Foram reportados, casos raros de infecções oportunistas incluindo pneumonia por Pneumocystis

carinii (PCP) e infecções primárias e reativadas por citomegalovírus (CMV). Também foram

reportados casos de reativação de infecção pelo vírus da hepatite B, incluindo alguns casos com

desfechos fatais (ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”). Casos de

pneumonite/pneumonite intersticial e fibrose pulmonar foram relatados muito raramente. Casos

muito raros de síndrome mielodisplásica e malignidades secundárias, incluindo leucemia

mielóide também foram observados. Pancitopenia prolongada, que pode resultar em anemia

aplástica, foi relatada, e em alguns casos resultou em um desfecho fatal. Diabetes insípido

também tem sido relatado.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância

Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou

para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

10. SUPERDOSE

Doses de 500, 750, 1.000 e 1.250 mg/m2

(dose total por ciclo) foram avaliadas clinicamente em

pacientes. A toxicidade hematológica foi dose-limitante e relatada em algumas doses; porém,

espera-se que seja mais grave em doses mais elevadas. Foi administrada a um paciente uma

superdose de 10.000 mg/dia em um único ciclo, durante 5 dias, e os eventos adversos relatados

foram: pancitopenia, pirexia, falência múltipla dos órgãos e óbito. Há relatos de pacientes que

foram submetidos a mais de 5 dias de tratamento (acima de 64 dias) cujos eventos adversos

relatados incluíram supressão da medula óssea, com ou sem infecção, que, em alguns casos, foi

grave e prolongada, e resultou em óbito. Em caso de superdose, é necessária avaliação

hematológica. Medidas de suporte devem ser providenciadas, se necessário.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

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Cuidado! Todas as informações contidas neste site têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.