Bula do Teolong para o Profissional

Abbott Laboratórios do Brasil Ltda Rua Michigan 735, Brooklin

São Paulo - SP

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TEOLONG®

teofilina anidra

ABBOTT LABORATÓRIOS DO BRASIL LTDA.

Cápsulas

100 mg e 200 mg

,

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1

MODELO DE BULA PARA O PROFISSIONAL DA SAÚDE

I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

APRESENTAÇÕES

(teofilina anidra) cápsulas com microgrânulos de liberação prolongada:

100 mg: embalagem com 30 cápsulas.

200 mg: embalagem com 30 cápsulas.

VIA ORAL

USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 16 ANOS

COMPOSIÇÃO

Cada cápsula de TEOLONG®

100 mg contém:

teofilina (eq a 100,00 mg de teofilina anidra)................................................102,56 mg

Excipientes: amido, goma laca, sacarose e talco.

200 mg contém:

Teofilina (equivalente a 200,00 mg de teofilina anidra)...............................205,12 mg

III) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

TEOLONG®

é destinado ao tratamento e prevenção de broncoespasmo devido à asma e doença

obstrutiva crônica de vias aéreas.

não é indicado para o tratamento da crise de asma ou broncoespasmo agudo.

A Teofilina não deve ser utilizada como fármaco de primeira escolha no tratamento de asma em

crianças.

Dados de eficácia

Um estudo avaliou a importância da teofilina na melhora dos sintomas de inflamação das vias

aéreas em pacientes com asma leve. Cinquenta e seis pacientes com asma leve foram randomizados

em um grupo de tratamento (n=41) com teofilina, com dose diária de 4 a 6 mg/kg por 16 semanas e

um grupo controle (n=15) sem outras medicações, exceto uso de beta-2 agonista se necessário.

Foram avaliados os linfócitos T periféricos CD3+, CD4+ e CD8+ e a função pulmonar. O estudo

evidenciou diferenças significativas nos linfócitos CD4+ e CD8 + após a teofilina e comparados ao

grupo controle (p< 0,005). Além disso, a teofilina melhorou significantemente os escores de

sintomas clínicos (p< 0,005) e o número de crises de asma. Os autores concluiram que baixas doses

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de teofilina oral podem melhorar significantemente a inflamação da via aérea em pacientes com

asma leve.

Um estudo de meta-análise de estudos randomizados, placebo controlados, avaliou a eficácia de

teofilina oral em pacientes com Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica estável (DPOC), e a análise

funcional incluiu os valores de VEF1 e CVF pré e pós-teofilina. Um total de 18 estudos foram

incluídos nesta meta-análise. A diferença significativa com intervalo de confiança 95% (95% IC)

superior ao placebo para VEF1 e CVF foram 0,108L (0,0053-0,163) e 0,186(0,036-0,336),

respectivamente, e o VEF1 e CVF melhoraram 0,096L (0,044-0,147) e 0.242L (0,11-0,374),

respectivamente. Os autores concluíram que a teofilina oral melhora ambos o VEF1 e CVF de

pacientes com DPOC estável.

Referências Bibliográficas

Huang SD, Yang J, Zhang SY, Tian LQ, Pan QH, et al. “Clinical efficacy of low dose oral

theophyline for treating mild asthma”: Nan Fang Yi Da Xue Bao. 2006; 26(3): 325-7.

Monfino NA, Zang P, et al. “A meta-analysis on efficacy of oral theophiline in patients with stable

COPD”: Int J Crohn Obstruct Pulmon Dis. 2006; 1(3): 261-6.

A teofilina é um broncodilatador, estruturalmente classificado como uma metilxantina (derivados

de purina). Seu amplo espectro farmacêutico inclui:

Efeitos no sistema respiratório:

 Relaxamento do músculo liso dos brônquios e dos vasos sanguíneos pulmonares;

 Melhora do clearance mucociliar;

 Inibição da liberação de mediadores de mastócitos e de outras células inflamatórias;

 Redução da gravidade da broncoconstrição;

 Redução da gravidade das reações asmáticas agudas e tardias;

 Aumento da contratilidade do diafragma.

Efeitos extrapulmonares:

 Diminuição da sensação da dispnéia;

 Dilatação de vasos sangüíneos;

 Relaxamento do músculo liso (exemplo: vesícula biliar e trato gastrintestinal);

 Inibição da contratilidade uterina;

 Inotropismo e cronotropismo cardíaco positivo;

 Estimulação do músculo esquelético;

 Aumento do débito urinário;

 Estimulação de glândulas endócrinas e exócrinas (exemplo: aumenta a secreção de ácido

clorídrico no estômago, aumenta a liberação de catecolaminas pela glândula adrenal).

O mecanismo de ação da teofilina não é totalmente conhecido ainda. A inibição da fosfodiesterase

e a elevação do AMP-c intracelular podem ser significantes apenas em concentrações acima do

limite superior da faixa terapêutica. Outros mecanismos que foram postulados incluem o

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antagonismo do receptor da adenosina, o antagonismo da prostaglandina e a translocação do cálcio

intracelular. Entretanto, esses efeitos também só ocorrem com doses mais altas de teofilina.

Farmacocinética

A teofilina é completamente absorvida após administração oral. A administração juntamente com

alimentos pode interferir na taxa de absorção (atraso ou aceleração) ou liberação inesperada de alta

quantidade do fármaco (“dose-dumping”) e na biodisponibilidade relativa da dosagem na forma de

liberação prolongada.

A ação broncodilatadora da teofilina se correlaciona com a sua concentração no plasma. Os efeitos

terapêuticos ótimos na presença de um risco calculável de efeitos colaterais são obtidos com níveis

plasmáticos de 8-20 mcg/mL.

Aproximadamente 60% da teofilina no plasma é ligada a proteínas na faixa terapêutica efetiva

(aproximadamente 40% nos neonatos e nos adultos com cirrose do fígado). A droga se distribui da

corrente sangüínea para todos os compartimentos do organismo, com exceção do tecido adiposo. A

teofilina é eliminada por biotransformação hepática e excreção renal. Adultos excretam cerca de 7 a

13% da dose intacta na urina. A teofilina é principalmente excretada pelos rins na população

pediátrica. Neonatos excretam cerca de 50% da droga inalterada e parcelas substanciais na forma

de cafeína.

Concentração plasmática efetiva: 5-12 µg/mL (não exceder 20 µg/mL).

Os metabólitos principais são o 1,3-dimetil ácido úrico (aproximadamente 40%), 3-metilxantina

(aproximadamente 36%) e 1-metil ácido úrico (aproximadamente 17%). Destes, o 3-metilxantina é

farmacologicamente ativo, mas em menor proporção do que a teofilina. O metabolismo de primeira

passagem hepática da teofilina difere substancialmente entre os indivíduos, resultando em grandes

variações interindividuais de clearance, concentrações séricas e meias-vidas de eliminação.

Os principais fatores que influenciam o clearance da teofilina são: idade; peso corpóreo; dieta;

tabagismo (o metabolismo da teofilina é mais rápido em fumantes); uso de medicações específicas

(Ver Interações); doenças e/ou alterações funcionais do coração, pulmões ou fígado; infecções

virais.

Disfunções renais podem resultar no acúmulo de metabólitos de teofilina, alguns dos quais são

farmacologicamente ativos. O clearance também é reduzido na presença de estresse físico e

hipotireoidismo grave, e é aumentado na presença de psoríase grave.

A taxa de eliminação é inicialmente dependente da concentração, mas ocorre um efeito de

saturação em concentrações séricas na faixa terapêutica superior. Desse modo, pequenos aumentos

na dose resultam em um aumento desproporcional nos níveis da teofilina.

A meia-vida da teofilina no plasma é também sujeita à grande variação. É de sete a nove horas em

pacientes adultos asmáticos, não-fumantes, saudáveis, sem nenhuma outra doença intercorrente,

quatro a cinco horas nos fumantes, três a cinco horas nas crianças e pode ser de mais de 24 horas

em bebês prematuros e em pacientes com doença pulmonar, insuficiência cardíaca ou doença de

fígado.

Dados pré-clinicos

4

A teofilina é embriotóxica e teratogênica, e mostra efeitos sobre a fertilidade masculina e feminina

em animais, dependendo da dose.

Em coelhos, os efeitos teratogênicos ocorrem com 5 vezes a concentração plasmática terapêutica

alvo para humanos.

TEOLONG

é contraindicado a pacientes com antecedentes de hipersensibilidade à teofilina

ou à qualquer componente da fórmula do produto.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes que apresentaram infarto do

miocárdio recente e pacientes com taquiarritmia aguda.

Atenção diabéticos: contém açúcar.

TEOLONG®

deve ser administrado com cautela e somente se necessário nos seguintes casos:

 Angina instável

 Pacientes com risco de taquiarritmia

 Hipertensão grave

 Cardiomiopatia obstrutiva hipertrófica

 Hipertireoidismo

 Histórico de epilepsia

 Úlcera gástrica e/ou úlcera duodenal

 Porfiria

deve ser administrado com cautela em pacientes com prejuízo da função hepática ou

renal.

O uso da teofilina em pessoas idosas, pacientes com múltiplas patologias que estão gravemente

enfermos e/ou que estejam sob cuidado intensivo, é associado a um risco mais elevado de

toxicidade. A monitoração terapêutica da droga deve, portanto, ser executada.

No caso de um efeito insuficiente da dose recomendada e no caso de eventos adversos, a

concentração plasmática de teofilina deve ser monitorada.

Doença febril aguda

Febre diminui a depuração da teofilina. Pode ser necessário reduzir a dose para evitar a intoxicação.

Uso na gravidez

A segurança de teofilina, que cruza a barreira placentária, ainda não foi estabelecida, devido a não

existência de estudos bem controlados e adequados em mulheres grávidas.

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não deve ser utilizado durante a gravidez, principalmente durante o primeiro

trimestre, e só deve ser administrado às gestantes se estritamente necessário.

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Durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez, a teofilina não deve ser administrada a menos

que os benefícios compensem claramente os riscos, pois a droga pode produzir efeitos

simpatomiméticos no feto.

A ligação a proteínas no plasma e o clearance da teofilina podem diminuir enquanto a gravidez

progride; consequentemente, a redução da dose pode ser necessária a fim de evitar efeitos adversos.

O tratamento com teofilina no fim da gravidez pode inibir a contratilidade uterina. Neonatos

expostos no período pré-natal necessitam ser monitorados com atenção a sinais de efeitos induzidos

pela teofilina.

Período de amamentação: a teofilina é excretada no leite materno. Portanto, neonatos e lactentes

de mães que estão em tratamento com teofilina devem ser monitorados com atenção a sinais de

efeitos induzidos pela teofilina (as concentrações terapêuticas séricas podem ser produzidas na

criança).

A amamentação deve idealmente ocorrer imediatamente antes de uma dose da droga. As mães que

requerem doses terapêuticas elevadas devem interromper a amamentação.

Fertilidade

Não existem dados clínicos sobre fertilidade em seres humanos. Os dados não clínicos sobre a

teofilina revelam efeitos adversos sobre a fertilidade do homem e da mulher.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do

cirurgião-dentista.

Categoria de Risco: C

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas

Mesmo quando administrada como prescrita, a teofilina pode afetar as habilidades do indivíduo

para dirigir veículos, operar maquinários ou trabalhar de maneira segura sob circunstâncias

perigosas.

Isto se aplica particularmente quando o medicamento é tomado juntamente com álcool ou outras

drogas que podem afetar habilidades motoras.

Interações com outras xantinas, betasimpatomiméticos, cafeína e substâncias similares têm sido

relatadas.

A teofilina pode ter seu tempo de meia-vida mais curto e/ou a biodisponibilidade e eficácia

diminuídas em fumantes e quando administrada com pentobarbital, a dose de teofilina pode

precisar de um aumento.

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Fármaco Tipo de interação Efeito*

álcool Uma única dose grande de

álcool (3mL/kg de uísque)

diminui o clearance da teofilina

por até 24 horas.

Aumento de 30 %

alopurinol Diminuição do clearance da

teofilina em dose de alopurinol

maior ou igual a 600 mg/dia.

Aumento de 25%

aminoglutetimida Aumento do clearance da

teofilina por indução da

atividade da enzima

microssomal.

Diminuição de 25%

barbitúricos (especialmente

pentobarbital)

Biodisponibilidade diminuída

e/ou meia-vida mais curta.

Diminuição da eficácia da

teofilina

carbamazepina Similar a aminoglutetimida Diminuição de 30%

cimetidina++

Diminuição do clearance da

teofilina por diminuição do

citocromo P450 1 A 2

Aumento de 70%

ciprofloxacino** Similar a cimetidina Aumento de 40%

claritromicina Similar a eritromicina Aumento de 25%

diazepam Benzodiazepínicos aumentam a

concentração no SNC de

adenosina, um potente

depressor do SNC, enquanto a

teofilina bloqueia os receptores

de adenosina.

Doses maiores de diazepam

podem ser necessárias para

produzir os níveis desejáveis

de sedação. A descontinuação

da teofilina sem redução da

dose de diazepam pode

resultar em depressão

respiratória

digoxina Digoxina pode diminuir os

níveis séricos da teofilina.

Diminuição de~27,5%

diltiazem e outros

bloqueadores de canais de

cálcio

Pode diminuir o clearance da

teofilina e elevar os níveis da

teofilina no plasma.

--

dissulfiram Diminuição do clearance da

teofilina por inibição da

hidroxilação e da demetilação

Aumento de 50%

diuréticos Aumento da atividade diurética --

enoxacino** Similar a cimetidina Aumento de 300%

eritromicina O metabólito da eritromicina

por inibição do citocromo P450

3A3.

Aumento de 35%. As

concentrações séricas de

eritromicina, no steady state,

diminuem a uma quantidade

similar.

contraceptivos orais

contendo estrogênio

Contraceptivos orais contendo

estrogênio diminuem o

clearance da teofilina de modo

dose-dependente. O efeito da

Aumento de 30%

7

progesterona no clearance da

teofilina é desconhecido.

fluvoxamina Similar a cimetidina Similar a cimetidina.

formoterol Interação não competitiva Efeitos eosinopênicos e

hipocalêmicos podem ocorrer.

halotano O halotano sensibiliza o

miocárdio a catecolaminas,

teofilina aumenta a liberação

de catecolaminas endógenas.

Risco aumentado de arritmias

ventriculares.

imipenem Pode diminuir o clearance da

teofilina e elevar os níveis de

vacina contra Influenza Pode diminuir o clearance da

isoniazida Pode diminuir o clearance da

Interferon alfa-A

recombinante humano

Diminui o clearance da

Aumento de 100%

isoproterenol (IV) Aumenta o clearance da

Diminuição de 20%

lítio A teofilina aumenta o

clearance renal do lítio

A dose de lítio necessária para

se obter uma concentração

sérica terapêutica aumentou

em média 60%.

macrolídeos (josamicina,

espiramicina)

metotrexato (MTX) Diminui o clearance da

teofilina.

Aumento de 20% após uma

baixa dose de MTX. Altas

doses de MTX podem ter um

efeito maior.

mexiletina Similar ao dissulfiram Aumento de 80%

moricizina Aumento do clearance da

pentoxifilina Diminuição do clearance da

fenobarbital Similar a aminoglutetimida Diminuição de 25% após duas

semanas utilizando o

fenobarbital simultaneamente.

fenitoína A fenitoína aumenta o

clearance da teofilina por

aumentar a atividade da enzima

microssomal. A teofilina

diminui a absorção da fenitoína

As concentrações de teofilina

e fenitoína séricas diminuem

cerca de 40%.

8

primidona Diminuição da

biodisponibilidade e/ou meia-

vida mais curta

propafenona Diminuição do clearance da

teofilina e interação

farmacológica

Aumento de 40%. O efeito

beta-2 bloqueador pode

diminuir a eficácia da

propranolol+

Similar à cimetidina e

interação farmacológica

Aumento de 100%. O efeito

rifampicina Aumento do clearance da

teofilina por aumentar a

atividade do citocromo P450

1A2 e 3A3

Diminuição de 20-40%

sulfimpirazona Aumento do clearance da

teofilina por aumento na

demetilação e hidroxilação.

Diminuição do clearance renal

de teofilina.

tacrina Similar a cimetidina, aumenta

também o clearance renal da

Aumento de 90%

tiabendazol Diminuição do clearance da

Aumento de 190%

ticlopidina Diminuição do clearance da

Aumento de 60%

troleandomicina Similar a eritromicina Aumento de 33-100%

dependendo da dose de

troleandomicina

verapamil Similar ao dissulfiram Aumento de 20%

zileuton Aumento da Cmax e meia-vida

da teofilina

Aumento de 73% e 24%,

respectivamente.

* Efeito médio na concentração de teofilina no steady state ou outro efeito clínico por interações

farmacológicas. Os pacientes podem apresentar mudanças maiores na concentração sérica de

teofilina do que o valor listado.

** Outras quinolonas (exemplo: pefloxacin, ácido pipemídico) podem também potencializar os

efeitos dos medicamentos que contém teofilina.

+ O uso concomitante com teofilina pode enfraquecer os efeitos de outros beta-bloqueadores.

++ Há também relatos de toxicidade por teofilina quando administrada concomitantemente com

ranitidina.

Conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30ºC) e proteger da luz e umidade.

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, se armazenado nas condições indicadas, se manterá próprio para consumo pelo prazo

de validade de 36 meses.

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Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem

original.

100 mg possui cápsula, de corpo incolor e tampa verde transparente contendo

microgrânulos de cor branco-amarelado.

200 mg possui cápsula, de corpo e tampa incolor e transparente contendo

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

As doses de teofilina devem ser ajustadas com base na eficácia e tolerabilidade individual.

Idealmente, a dose deve ser ajustada após a determinação da concentração de teofilina no plasma

(Faixa alvo: 8-20 mcg/mL).

O monitoramento dos níveis de teofilina é indicado particularmente na ocorrência de eventos

adversos ou resposta inadequada.

Quando a dose inicial estiver sendo determinada, toda pré-medicação com teofilina ou compostos

de teofilina devem ser levados em consideração, devido à necessidade de redução de dose.

A dose deve ser calculada com base no peso corpóreo ideal, pois a teofilina não se distribui no

tecido adiposo.

A eliminação da teofilina é comumente reduzida em pacientes com insuficiência cardíaca,

insuficiência renal, hipoxemia grave, função hepática comprometida, pneumonia, infecção viral

(especialmente influenza), em idosos e em pacientes em uso de certas drogas (ver interações).

Portanto, esses pacientes requerem doses mais baixas e é necessário cautela quando a dose for

aumentada.

Existem também relatos de redução do clearance de teofilina depois de tuberculose e vacinação

contra influenza e uma redução na dose pode ser necessária em tais casos.

As doses devem ser espaçadas a intervalos regulares durante um período de 24 horas.

As cápsulas devem ser engolidas inteiras com bastante líquido após as refeições, mas podem ser

abertas, se necessário, e o conteúdo deve ser engolido sem mastigar.

A dose diária de manutenção de teofilina para adultos e crianças a partir de 16 anos é de 11-13

mg/kg de peso corpóreo.

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Fumantes precisam de uma dose relativamente maior de teofilina do que adultos não fumantes

devido ao clearance aumentado. Deve-se ter cautela quando a dose for ajustada em ex-fumantes

recentes devido à elevação dos níveis de teofilina.

Por contraste, a eliminação de teofilina é reduzida em pacientes idosos (acima de 60 anos de idade).

O tempo total de liberação do medicamento são 5 horas. A dose liberada por unidade de tempo é:

- Após 1 hora - 13% a 38%;

- Após 2 horas - 25% a 50%;

- Após 3 horas e meia - 37% a 65%;

- Após 5 horas – não menos que 85%.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Reações adversas podem ser agravadas em pacientes com hipersensibilidade individual ou por

superdose (concentração de teofilina no plasma acima de 20 mcg/mL).

Os seguintes efeitos colaterais são associados ao tratamento com drogas que contenham a teofilina:

Alterações do sistema imune: reações de hipersensibilidade

Alterações metabólicas e nutricionais: hipocalemia: hiperglicemia, hiperuricemia, desequilibrio

eletrolítico.

Alterações psiquiátricas: agitação, inquietação, irritabilidade, nervosismo.

Alterações do sistema nervoso: cefaleia, insônia, tremores, convulsões.

Alterações cardíacas: aumento da frequência cardíaca, frequência cardíaca irregular, palpitação,

arritmia, arritmia ventricular, taquicardia, taquicardia sinusal, taquicardia supraventricular,

taquicardia atrial e flutter atrial, extra-sístoles ventriculares, fibrilação atrial ou flutter atrial.

Alterações vasculares: hipotensão, choque.

Alterações gastrointestinais: náusea e vômito, diarréia, outras desordens gastrointestinais

incluindo sangramento gastrintestinal, dor abdominal, hematêmese.

A doença do refluxo gastroesofágico existente pode ser agravada durante a noite devido ao

relaxamento do esfíncter esofágico. A aspiração pode provocar asma noturna.

Alterações músculo-esqueléticas e de tecido conectivo: rabdomiólise.

Alterações renais e urinárias: aumento do débito urinário, falência renal aguda.

Exames laboratoriais: aumento dos níveis sanguíneos de cálcio e creatinina, diminuição da

pressão arterial, equilíbrio ácido-básico anormal.

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Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária –

NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm ou para a Vigilância

Sanitária Estadual ou Municipal.