Bula do Avastin produzido pelo laboratorio Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.a.
para o Paciente com todas as informações sobre este medicamento
Avastin®
(bevacizumabe)
Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.
Solução injetável 25 mg/mL
4 mL e 16 mL
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Roche
bevacizumabe
Antineoplásico
APRESENTAÇÕES
Solução para diluição para infusão.
Caixa com 1 frasco-ampola de dose única de 100 mg (4 mL) ou 400 mg (16 mL).
VIA INTRAVENOSA
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
injetável 100 mg
Princípio ativo: bevacizumabe (anticorpo monoclonal anti-VEGF humanizado)............... 100 mg
(25 mg/mL).
Excipientes: trealose di-hidratada, fosfato de sódio monobásico monoidratado, fosfato de sódio
dibásico, polissorbato 20 e água para injetáveis.
injetável 400 mg
Princípio ativo: bevacizumabe (anticorpo monoclonal anti-VEGF humanizado) ............... 400 mg
dibásico), polissorbato 20 e água para injetáveis.
INFORMAÇÕES AO PACIENTE
Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações a seguir. Caso não esteja seguro a
respeito de determinado item, por favor, informe ao seu médico.
Câncer colorretal metastático (CCRm)
Avastin®
, em combinação com quimioterapia à base de fluoropirimidina, é indicado para o
tratamento de pacientes com carcinoma metastático do cólon ou do reto.
Câncer de pulmão de não pequenas células localmente avançado, metastático ou recorrente
, em combinação com quimioterapia à base de platina, é indicado para o tratamento de
primeira linha de pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células, não escamoso,
irressecável, localmente avançado, metastático ou recorrente.
Câncer de mama metastático ou localmente recorrente (CMM)
, em combinação com paclitaxel, é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de
mama localmente recorrente ou metastático que não tenham recebido quimioterapia.
Câncer de células renais metastático e/ ou avançado (mRCC)
, em combinação com alfainterferona 2a, é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes
com câncer de células renais avançado e/ ou metastático.
Câncer epitelial de ovário, tuba uterina e peritoneal primário
, em combinação com carboplatina e paclitaxel, é indicado para o tratamento de primeira linha de
pacientes com câncer epitelial de ovário, tuba uterina e peritoneal primário avançados (International
Federation of Gynecology and Obstetrics – FIGO – III B, III C e IV).
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, em combinação com carboplatina e gencitabina, é indicado para o tratamento de pacientes adultos
com câncer epitelial de ovário, tuba uterina e peritoneal primário com primeira recorrência e sensível à
platina, sem terapia prévia com bevacizumabe ou outros inibidores de VEGF ou agentes direcionados a
receptores de VEGF.
Avastin®
é o nome comercial para bevacizumabe, um anticorpo monoclonal humanizado que age
reduzindo a vascularização de tumores. Sem o suprimento de nutrientes que chega por meio dos
vasos sanguíneos, o crescimento dos tumores e de suas metástases é inibido.
O medicamento começa a agir logo após sua administração.
Não utilize Avastin®
se for alérgico a qualquer componente do produto ou a outros produtos que
contenham substâncias parecidas com bevacizumabe.
Gravidez e amamentação
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.
No período pós-comercialização, foram observados casos de anormalidades em fetos de mulheres
tratadas com Avastin®
isolado ou em combinação com quimioterápicos embriotóxicos já
conhecidos (vide item “Quais os males que este medicamento pode me causar?”).
Se você for mulher com possibilidade de engravidar, siga rigorosamente as orientações do seu
médico, para evitar a gravidez durante o tratamento e durante, pelo menos, seis meses depois da
última dose de Avastin®
.
Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres em fase de amamentação.
Não se sabe se bevacizumabe é excretado no leite humano, mas é muito provável que isso ocorra.
Por isso, se você estiver amamentando, precisará interromper o aleitamento durante o tratamento e
até, pelo menos, seis meses depois da última dose de Avastin®
Gerais
A substituição de Avastin®
por qualquer outro medicamento biológico exige o consentimento do
médico prescritor.
Perfurações gastrintestinais
Pacientes podem estar sob risco aumentado para desenvolvimento de perfuração gastrintestinal e da
vesícula biliar, quando tratados com Avastin®
.
Fístula (comunicação anormal entre duas regiões do corpo, como a fístula gastrintestinal:
comunicação anormal entre o intestino e outra víscera abdominal ou a pele)
Os pacientes podem ter risco aumentado para o desenvolvimento de fístula, quando tratados com
Avastin®
Hemorragia
Pacientes tratados com Avastin®
apresentam risco aumentado de hemorragia, especialmente
hemorragias associadas ao tumor. Avastin®
deve ser suspenso em pacientes que apresentarem
sangramento durante o tratamento com Avastin®
, e, de acordo com o critério médico será
definida sua reintrodução.
Baseando-se em diagnósticos por imagens, sinais ou sintomas, pacientes com metástases no sistema
nervoso central (SNC) não tratadas foram rotineiramente excluídos dos estudos clínicos com
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. Portanto, o risco de hemorragia no SNC em tais pacientes não foi avaliado durante o
tratamento em estudos clínicos em que os pacientes foram selecionados aleatoriamente. Os
pacientes devem ser monitorados em relação aos sinais e sintomas de sangramento no SNC, e o
tratamento com Avastin®
deve ser interrompido em caso de sangramento intracraniano.
Não existe nenhuma informação sobre o perfil de segurança de Avastin®
em pacientes com
tendência congênita a hemorragias, alteração adquirida da coagulação ou recebendo dose plena de
anticoagulantes para tratamento de tromboembolismo (formação de coágulo dentro de vaso
sanguíneo, que pode migrar para outras regiões do corpo) antes do início do tratamento com
, porque pacientes com essas condições foram excluídos dos estudos clínicos. Portanto,
recomenda-se cautela antes de iniciar o tratamento com Avastin®
nesses pacientes. No entanto,
pacientes que desenvolveram trombose venosa enquanto tratados com Avastin®
não pareceram
apresentar incidência aumentada de sangramento, quando tratados com dose plena de varfarina e
concomitantemente.
Infecções oculares graves após uso intravítreo (intraocular) não aprovado (vide item “Reações
adversas”)
Casos individuais e agrupamentos de eventos adversos oculares graves foram relatados após uso
intravítreo não aprovado de Avastin®
, incluindo endoftalmite infecciosa e outras condições
inflamatórias oculares, algumas levando à cegueira.
Hemorragia pulmonar / hemoptise (expectoração com sangue)
Pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células tratados com Avastin®
podem ter risco de
apresentar hemorragia pulmonar / hemoptise grave e, em alguns casos, fatal.
Hipertensão (pressão alta)
Hipertensão preexistente deve ser adequadamente controlada antes de iniciar o tratamento com
. Não existem informações sobre o efeito de Avastin®
em pacientes com hipertensão não
controlada no início do tratamento com Avastin®
. O monitoramento da pressão arterial é
recomendável durante o tratamento com Avastin®
Na maioria dos casos, a hipertensão foi adequadamente controlada com terapia anti-hipertensiva
padrão para a situação individual do paciente afetado. Avastin®
deve ser permanentemente
interrompido, se a hipertensão não puder ser adequadamente controlada com medicamentos anti-
hipertensivos ou se o paciente desenvolver crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
(alterações neurológicas por causa de pressão alta).
Síndrome da Encefalopatia Posterior Reversível (SEPR)
Houve raros relatos de pacientes tratados com Avastin®
que desenvolveram sinais e sintomas
compatíveis com os da Síndrome da Encefalopatia Posterior Reversível (SEPR), um raro distúrbio
neurológico que pode apresentar, dentre outros, os seguintes sinais e sintomas: convulsões, dor de
cabeça, alteração do nível de consciência, distúrbio visual ou cegueira por alteração do cérebro, com
ou sem hipertensão associada.
Tromboembolismo arterial (formação de coágulo dentro de artéria, que pode migrar para
outras regiões do corpo)
Pacientes que recebem Avastin®
mais quimioterapia com histórico de tromboembolismo arterial,
diabetes ou idade acima de 65 anos apresentam risco aumentado de desenvolvimento de
tromboembolismo arterial durante o tratamento com Avastin®
Tromboembolismo venoso (formação de coágulo dentro de veia, que pode migrar para outras
regiões do corpo)
Pacientes sob tratamento com Avastin®
podem estar sob risco de desenvolver tromboembolismo
venoso, incluindo embolia pulmonar (obstrução de vasos sanguíneos do pulmão por coágulos de
sangue).
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Insuficiência cardíaca congestiva (quando o coração não consegue bombear sangue suficiente
para as necessidades do organismo)
Deve-se ter cautela ao tratar, com Avastin®
, pacientes com doença cardiovascular clinicamente
significativa, tais como aqueles que apresentam obstrução ou outras alterações de artérias do
coração ou insuficiência cardíaca congestiva (ICC) preexistente.
A maioria dos pacientes que desenvolveu ICC sofria de câncer de mama metastático e tinha
recebido tratamento prévio com antraciclinas, além de radioterapia prévia na parede do hemitórax
esquerdo ou outros fatores de risco, como doenças preexistentes do coração ou terapia concomitante
cardiotóxica.
Neutropenia
Foram observados mais casos de neutropenia (redução do número de neutrófilos, que são glóbulos
brancos e responsáveis principalmente pela defesa do organismo contra as bactérias), com ou sem
febre, e casos de infecção associados à redução de neutrófilos (incluindo alguns óbitos) em
pacientes tratados com alguns regimes de quimioterapia mielotóxicos (tóxicos para a medula óssea)
associados a Avastin®
que entre os tratados com quimioterapia sem adição de Avastin®
Cicatrização
pode alterar o processo de cicatrização. Foram relatadas graves complicações na
cicatrização com consequências fatais.
Você não deve iniciar o tratamento com Avastin®
, caso tenha se submetido, nos últimos 28 dias, à
cirurgia de grande porte ou se apresenta ferida cirúrgica que não esteja completamente cicatrizada.
Raramente pode ocorrer fasciite necrosante (infecção rara nas camadas profundas da pele) em
pacientes tratados com Avastin®
. Ela é geralmente secundária a complicações no processo de
cicatrização, perfuração gastrintestinal ou formação de fístula.
Proteinúria (proteínas na urina)
Em estudos clínicos, surgiram mais casos de proteinúria em pacientes que receberam Avastin®
em
combinação com quimioterapia que nos que receberam apenas quimioterapia.
Reações de hipersensibilidade (reação intensa e inadequada do sistema imunológico) e à
infusão
Os pacientes podem ter risco de desenvolver reações à infusão e de hipersensibilidade. Por isso, o
paciente precisa ser observado cuidadosamente durante e após a administração de bevacizumabe.
Caso alguma reação ocorra, a infusão deve ser interrompida, e medidas clínicas apropriadas devem
ser aplicadas.
Insuficiência ovariana / fertilidade
pode prejudicar a fertilidade feminina. Dessa forma, antes de iniciar o tratamento com
, estratégias de preservação da fertilidade devem ser discutidas com seu médico se você
tiver potencial de engravidar.
Idosos
A idade acima de 65 anos está associada a risco aumentado de problemas vasculares arteriais,
incluindo derrame cerebral e infarto, durante o tratamento com Avastin®
Crianças
A eficácia e a segurança de Avastin®
em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.
não é aprovado para uso em pacientes abaixo de 18 anos. Em relatórios publicados, foram
observados casos de osteonecrose (destruição de tecido ósseo) em outros locais além da mandíbula,
em pacientes abaixo de 18 anos expostos à Avastin®
Pacientes com funcionamento inadequado do fígado ou dos rins
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em pacientes com funcionamento inadequado do fígado ou
rins não foram estudadas.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas
Não foram realizados estudos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. No
entanto, não existe nenhuma evidência de que o tratamento com Avastin®
resulte em aumento dos
eventos adversos que possam prejudicar a capacidade mental ou levar ao comprometimento da
capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.
Principais interações medicamentosas
Não houve diferenças clinicamente relevantes nem estatisticamente significantes na depuração de
em pacientes que receberam Avastin®
em combinação com alfainterferona 2a ou outras
quimioterapias (IFL, 5-FU/LV, carboplatina-paclitaxel, capecitabina, doxorrubicina ou cisplatina /
gencitabina), quando comparado a pacientes que receberam monoterapia de Avastin®
Resultados de estudos de interação medicamentosa demonstraram que Avastin®
não altera de forma
significativa a farmacocinética do irinotecano, da capecitabina, da oxaliplatina, da alfainterferona 2a
e da cisplatina.
Uma conclusão sobre o impacto de bevacizumabe na farmacocinética da gencitabina não foi
possível, por causa de questões inerentes à metodologia do estudo realizado.
Combinação de bevacizumabe com maleato de sunitinibe
Em dois estudos clínicos de carcinoma de células renais metastático, foi relatada anemia hemolítica
microangiopática (AHMA) em sete dos 19 pacientes tratados com bevacizumabe (10 mg/kg, a cada
duas semanas), em combinação com maleato de sunitinibe (50 mg por dia).
AHMA é uma doença hemolítica que pode se apresentar com fragmentação de glóbulos vermelhos,
anemia e trombocitopenia. Adicionalmente, hipertensão (incluindo crise hipertensiva), creatinina
elevada e sintomas neurológicos foram observados em alguns desses pacientes. Todos esses
achados foram reversíveis com a descontinuação de bevacizumabe e maleato de sunitinibe.
Radioterapia
A segurança e a eficácia da administração concomitante da radioterapia e Avastin®
não foram
estabelecidas.
Até o momento, não há informações de que bevacizumabe possa causar doping. Em caso de dúvida,
consulte o seu médico.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro
medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.
Antes de aberto, Avastin®
deve ser mantido em refrigerador, em temperaturas de 2 a 8 ºC,
protegido da luz até o momento da utilização. O profissional da saúde saberá como armazenar o
medicamento depois de aberto.
NÃO CONGELAR. NÃO AGITAR.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem
original.
Avastin®
em seu frasco-ampola original é um líquido estéril incolor ou de coloração levemente
castanho-clara.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você
observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
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Descarte de medicamentos não utilizados e/ ou com data de validade vencida
O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem
ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de
coleta local estabelecido, se disponível.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Este medicamento é de uso hospitalar e deve ser preparado por um profissional da saúde, de
maneira asséptica (livre de microrganismos), misturado com soro fisiológico para infusão
intravenosa antes de ser administrado.
Este medicamento deve ser aplicado exclusivamente por profissionais treinados e habilitados para
administrá-lo. Seu médico conhece os detalhes da administração e poderá lhe fornecer todas as
informações necessárias.
Câncer colorretal metastático (CCRm)
A dose recomendada de Avastin®
em terapia de primeira linha (se você não recebeu outro
tratamento antes) é de 5 mg/kg de peso corporal, administrada uma vez a cada 14 dias, por infusão
intravenosa, ou 7,5 mg/kg de peso corporal, administrada uma vez a cada 21 dias, por infusão
intravenosa. A dose recomendada em terapia de segunda linha (quando já foi feito outro tratamento
antes) é 10 mg/kg de peso corporal, administrada uma vez a cada 14 dias, por infusão intravenosa,
ou 15 mg/kg de peso corporal, administrada uma vez a cada 21 dias, por infusão intravenosa.
Recomenda-se que o tratamento com Avastin®
seja mantido continuamente até a progressão da
doença de base.
Câncer de pulmão de não pequenas células avançado, metastático ou recorrente
Avastin®
é administrado em associação com quimioterapia à base de platina, em até seis ciclos de
tratamento, seguidos de Avastin®
em monoterapia até progressão da doença.
, quando usado em associação com quimioterapia à base de
cisplatina, é de 7,5 mg/kg de peso corporal, administrada uma vez a cada três semanas, por infusão
intravenosa.
carboplatina, é de 15 mg/kg de peso corporal, administrada uma vez a cada três semanas, por
infusão intravenosa.
Câncer de mama metastático (CMM)
é de 10 mg/kg de peso corporal administrada a cada duas
semanas ou 15 mg/kg de peso corporal administrada a cada três semanas por infusão intravenosa.
Câncer de células renais metastático e / ou avançado (mRCC)
é de 10 mg/kg de peso corporal administrada a cada duas semanas por
Câncer epitelial de ovário, tuba uterina e peritoneal primário
administrada por infusão intravenosa é a seguinte:
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Tratamento em primeira linha: 15 mg/kg de peso, uma vez a cada três semanas, em associação a
carboplatina e paclitaxel, por até seis ciclos de tratamento, seguido pelo uso continuado de
em monoterapia, por 15 meses, ou até progressão da doença, o que ocorrer primeiro.
Tratamento da doença recorrente platino sensível: 15 mg/kg de peso, uma vez a cada três semanas,
em combinação com carboplatina e gencitabina, por seis ciclos (até o máximo de dez ciclos),
seguidos do uso contínuo de Avastin®
como agente único até a progressão da doença.
Instruções de dosagens especiais
Crianças e adolescentes: vide item “O que devo saber antes de usar este medicamento?”
Insuficiência renal ou hepática: vide item “O que devo saber antes de usar este medicamento?”
Idosos: não há recomendações especiais de doses para idosos.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do
tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
MEDICAMENTO?
Seu médico saberá quando deverá ser aplicada a próxima dose de Avastin®
.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-
dentista.
O perfil de segurança foi conduzido em pacientes com vários tipos de câncer tratados com
Avastin®
, predominantemente em combinação com quimioterapia. O perfil de segurança da
população clínica de mais de 3.500 pacientes é apresentado neste item.
Os eventos adversos mais graves foram:
perfurações gastrintestinais;
hemorragia, incluindo hemorragia pulmonar / hemoptise, que é mais comum em pacientes
com câncer de pulmão de não pequenas células;
tromboembolismo arterial.
As análises dos dados de segurança clínica sugerem que a ocorrência de hipertensão e proteinúria
durante o tratamento com Avastin®
são provavelmente dose dependente. Os eventos adversos mais
frequentemente observados em todos os estudos clínicos de pacientes que receberam Avastin®
foram hipertensão, fadiga (cansaço) ou astenia (fraqueza), diarreia e dor abdominal.
A seguir, apresentamos listagem das reações adversas associadas ao uso de Avastin®
, em
combinação com diferentes regimes de quimioterapia em múltiplas indicações, que ocorreram com
pelo menos 2% ou 10% de diferença quando comparadas ao grupo de controle. Algumas reações
adversas são geralmente encontradas após quimioterapia (por exemplo, a síndrome de
eritrodisestesia palmoplantar, uma reação de pele em que surgem pápulas, descamação e edema,
geralmente na palma das mãos e planta dos pés, com capecitabina, e a neuropatia sensorial
periférica, um acometimento dos nervos periféricos que geralmente pode causar alterações de
sensibilidade, com paclitaxel ou oxaliplatina). Entretanto, uma exacerbação pela terapia com
não pode ser excluída. O risco da síndrome de eritrodisestesia palmoplantar pode ser
exacerbado quando Avastin®
é administrado com doxorrubicina lipossomal peguilada.
Reações adversas que ocorreram com diferença ≥ 2%, quando comparadas ao grupo de
controle em, pelo menos, um estudo clínico
Reação muito comum (ocorre em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)
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Distúrbios do sangue e do sistema linfático: neutropenia febril, leucopenia (diminuição na contagem
de leucócitos no sangue), neutropenia e trombocitopenia (diminuição de plaquetas no sangue, o que
pode se refletir na coagulação).
Distúrbios do sistema nervoso: neuropatia sensorial periférica.
Distúrbios vasculares: hipertensão.
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: dispneia (dificuldade em respirar), epistaxe
(hemorragia nasal) e rinite (inflamação da mucosa nasal).
Distúrbios gastrintestinais: diarreia, náusea (enjoo) e vômito.
Distúrbios gerais e condições do local de administração: astenia e fadiga.
Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)
Infecções: sepse (comprometimento do corpo como um todo pela presença de infecção não
controlada), abscesso (acúmulo localizado de pus) e infecção.
Distúrbios do sangue e sistema linfático: anemia (diminuição dos glóbulos vermelhos no sangue).
Distúrbios do metabolismo e de nutrição: desidratação.
Distúrbios do sistema nervoso: acidente cerebrovascular (derrame cerebral), síncope (desmaio),
sonolência e cefaleia (dor de cabeça).
Distúrbios cardíacos: insuficiência cardíaca congestiva e taquicardia supraventricular (tipo de
arritmia cardíaca que pode causar palpitação, queda na pressão e perda de consciência).
Distúrbios vasculares: tromboembolismo (arterial), trombose venosa profunda (obstrução de veia
profunda por coágulo de sangue) e hemorragia.
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: embolia pulmonar, dispneia, hipóxia (falta de
oxigênio) e epistaxe.
Distúrbios gastrintestinais: perfuração intestinal, obstrução do íleo (parte do intestino delgado),
dores abdominais, distúrbios gastrintestinais e estomatite (inflamação da mucosa da boca).
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: síndrome de eritrodisestesia palmoplantar.
Distúrbios do osso, do tecido conectivo e musculoesqueléticos: fraqueza muscular, mialgia (dor
muscular) e artralgia (dor nas articulações).
Distúrbios urinários e renais: proteinúria e infecção do trato urinário.
Distúrbios gerais e condições do local de administração: dor, letargia (sonolência) e inflamação
mucosa.
Reações adversas que ocorreram com diferença ≥ 10%, quando comparadas ao grupo de
Distúrbios do metabolismo e nutrição: anorexia (falta de apetite).
Distúrbios do sistema nervoso: disgeusia (alteração do paladar), cefaleia e disartria (dificuldade na
articulação de palavras).
Distúrbios oculares: distúrbios oculares e lacrimejamento (produção de lágrimas) aumentado.
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: dispneia, epistaxe e rinite.
Distúrbios gastrintestinais: obstipação (prisão de ventre), estomatite, hemorragia retal e diarreia.
Distúrbios endócrinos: insuficiência ovariana.
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: dermatite esfoliativa (descamação da pele), pele seca e
manchas da pele.
Distúrbios do osso, do tecido conectivo e musculoesqueléticos: artralgia (dor nas articulações).
Distúrbios urinários e renais: proteinúria.
Distúrbios gerais e condições do local de administração: febre, astenia, dor e inflamação do
revestimento interno dos sistemas digestório, respiratório e geniturinário.
Perfuração gastrintestinal
vem sendo associado a casos graves de perfuração gastrintestinal. Perfurações
gastrintestinais têm sido relatadas em estudos clínicos com uma incidência de menos de 1% em
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pacientes com câncer metastático de mama ou de pulmão de não pequenas células não escamoso e
de até 2% em pacientes com câncer metastático de células renais ou câncer de ovário tratadas na
primeira linha e até 2,7% (incluindo fístula gastrintestinal e abscesso) em pacientes com câncer
colorretal metastático.
Evolução fatal foi relatada em, aproximadamente, um terço dos casos graves de perfuração
gastrintestinal, que representa entre 0,2% e 1% de todos os pacientes tratados com Avastin®
.
A apresentação desses eventos variou em tipo e gravidade, desde a presença de ar livre observada
em radiografia simples de abdome, que se resolveu sem tratamento, até perfuração intestinal com
abscesso abdominal e evolução fatal. Em alguns casos, estava presente uma inflamação intra-
abdominal de base, tanto por doença ulcerosa gástrica como por necrose do tumor, diverticulite
(divertículos inflamados) ou colite (inflamação do intestino grosso) associadas à quimioterapia. A
associação causal entre processo inflamatório intra-abdominal, perfuração gastrintestinal e
não foi estabelecida.
Fístulas
foi associado a casos graves de fístula, incluindo eventos que resultaram em óbito.
Em estudos clínicos com Avastin®
, fístulas gastrintestinais foram relatadas com incidência de até
2% em pacientes com câncer colorretal metastático e câncer de ovário, mas também foram relatadas
menos comumente em pacientes com outros tipos de câncer. Relatos incomuns (≥ 0,1% a < 1%) de
outros tipos de fístula que envolvem áreas do corpo que não o trato gastrintestinal (nos pulmões, no
aparelho geniturinário e nos canais biliares) foram observados em várias indicações. Fístulas
também foram observadas na experiência pós-comercialização.
Os eventos foram observados em diferentes períodos durante o tratamento, variando desde uma
semana até mais de um ano após o início do tratamento com Avastin®
, a maioria ocorrendo dentro
dos primeiros seis meses de terapia.
Hemorragia
Em estudos clínicos realizados em todas as indicações, a incidência total de eventos hemorrágicos
variou de 0,4% a 6,5% em pacientes tratados com Avastin®
, em comparação com 0 a 2,9% dos
pacientes no grupo de controle da quimioterapia.
Os eventos hemorrágicos observados nos estudos clínicos com Avastin®
foram,
predominantemente, hemorragia associada ao tumor (veja a seguir) e hemorragia de mucosas e pele
mínima, como epistaxe.
Hemorragia associada ao tumor
Casos de hemorragia pulmonar / hemoptise grave ou maciça foram observados, principalmente, em
estudos realizados em pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células. Os possíveis
fatores de risco incluem histologia escamosa, tratamento com medicamentos antirreumáticos / anti-
inflamatórios, tratamento com anticoagulantes, radioterapia prévia, terapêutica com Avastin®
,
antecedentes de aterosclerose (endurecimento das artérias), localização central do tumor e cavitação
(formação de cavidades) do tumor antes ou durante a terapia. As únicas variáveis que mostraram
estar correlacionadas de uma forma estatisticamente significativa com hemorragia foram a terapia
com Avastin®
e a histologia escamosa. Pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células
com histologia escamosa ou mista com predominância de histologia escamosa foram excluídos dos
estudos subsequentes, embora os pacientes com histologia do tumor desconhecida tenham sido
incluídos.
Hemorragia pulmonar / hemoptise maior ou maciça pode ocorrer repentinamente e em até dois
terços dos casos de hemorragias pulmonares graves resultou em evento fatal.
Hemorragias gastrintestinais, incluindo hemorragia retal e melena (fezes com sangue digerido, com
aspecto de borra de café), foram observadas em pacientes com câncer colorretal e foram avaliadas
como hemorragias associadas ao tumor.
A incidência de sangramento de sistema nervoso central em pacientes com metástases de SNC não
tratadas que receberam bevacizumabe não foi prospectivamente avaliada em estudos clínicos. Em
análise exploratória retrospectiva, a partir de dados de 13 estudos randomizados concluídos em
10
pacientes com tumores de vários tipos, três pacientes [de um total de 91 (3,3%) com metástases
cerebrais] apresentaram sangramento de SNC, quando tratados com bevacizumabe, em comparação
com um caso entre os 96 pacientes (1%) que não foram expostos a bevacizumabe. Em dois estudos
subsequentes em pacientes com metástases cerebrais tratadas (que incluíram cerca de 800
pacientes), foi relatado um caso de sangramento de SNC.
Em todos os estudos clínicos de Avastin®
, foi observada hemorragia mucocutânea em até 50% dos
pacientes tratados com Avastin®
. Foi relatada, mais comumente, epistaxe, com duração menor que
cinco minutos e resolvida sem intervenção clínica, não necessitando de nenhuma alteração no
esquema de tratamento com Avastin®
Dados de segurança clínica sugerem que a incidência de pequenas hemorragias mucocutâneas (por
exemplo, epistaxe) possa ser dose dependente.
Também houve eventos menos comuns de hemorragia mucocutânea mínima em outros locais, como
sangramento gengival ou hemorragia vaginal.
Hipertensão
Foi observada incidência aumentada de até 42,1% de hipertensão em pacientes tratados com
, em comparação com até 14% no grupo de comparação. Nos estudos clínicos de todas as
indicações, a incidência total de hipertensão em pacientes que receberam Avastin®
variou de 0,4%
a 17,9%. Crise hipertensiva ocorreu em até 1,0% dos pacientes tratados com Avastin®
comparação com até 0,2% dos pacientes tratados com a mesma quimioterapia isolada.
Geralmente a hipertensão foi adequadamente controlada com anti-hipertensivos orais, como
inibidores da enzima conversora da angiotensina, diuréticos e bloqueadores do canal de cálcio.
Raramente resultou em descontinuação do tratamento com Avastin®
ou hospitalização.
Casos muito raros de encefalopatia hipertensiva foram relatados, alguns dos quais foram fatais. O
risco de hipertensão associada a Avastin®
não se correlacionou com as características basais dos
pacientes, doença de base ou terapia concomitante.
Síndrome da Encefalopatia Posterior Reversível
Dois casos confirmados (0,8%) de SEPR foram reportados em um estudo clínico. Os sintomas
geralmente resolvem-se ou melhoram dentro de dias, apesar de alguns pacientes desenvolverem
sequelas neurológicas.
Tromboembolismo
− Tromboembolismo arterial
A incidência aumentada de eventos tromboembólicos arteriais foi observada em pacientes tratados
, incluindo acidentes cerebrovasculares, infarto, ataques isquêmicos transitórios
(alterações neurológicas transitórias e reversíveis, por diminuição do fluxo sanguíneo para alguma
região do cérebro) e outros eventos tromboembólicos arteriais.
Em estudos clínicos, a incidência total variou em até 3,8% dos pacientes tratados com Avastin®
comparação com até 1,7% nos grupos de controle da quimioterapia. Evento fatal foi relatado em
0,8% de pacientes que receberam Avastin®
em combinação com quimioterapia, em comparação
com 0,5% dos pacientes que receberam apenas quimioterapia.
Acidentes cerebrovasculares (incluindo ataques isquêmicos transitórios) ocorreram em até 2,3% dos
, em comparação com 0,5% dos pacientes no grupo de controle:
infarto em 1,4% dos pacientes tratados com Avastin®
, em comparação com 0,7% dos pacientes
observados no grupo de controle.
Em estudo clínico com pacientes com câncer colorretal metastático que não eram candidatos a
tratamento com irinotecano, eventos tromboembólicos arteriais foram observados em 11% (11/100)
dos pacientes tratados com Avastin®
, em comparação com 5,8% (6/104) dos pacientes no grupo de
controle que receberam quimioterapia.
– Tromboembolismo venoso
Em estudos clínicos, a incidência total de eventos tromboembólicos venosos variou de 2,8% a
17,3% nos pacientes tratados com Avastin®
, em comparação com 3,2% a 15,6% nos grupos de
controle que receberam quimioterapia. Eventos tromboembólicos venosos incluem trombose venosa
11
profunda e embolismo pulmonar. Pacientes que apresentaram evento tromboembólico venoso
podem estar sob alto risco de recorrência, se receberem Avastin®
associado à quimioterapia, em
comparação com quimioterapia isolada.
Insuficiência cardíaca congestiva (ICC)
, insuficiência cardíaca congestiva (ICC) foi observada em todas
as indicações avaliadas até o momento. Entretanto, ICC ocorreu, predominantemente, em pacientes
com câncer de mama metastático. Em cinco estudos clínicos, em pacientes com câncer de mama
metastático, insuficiência cardíaca congestiva reportada em pacientes tratadas com Avastin®
em
combinação com quimioterapia foi de até 3,5% comparada com até 0,9% nos braços de controle. A
maioria das pacientes que desenvolveram insuficiência cardíaca congestiva durante os estudos
clínicos em câncer de mama metastático apresentou melhora dos sintomas e / ou função ventricular
esquerda depois de tratamento clínico adequado.
Na maioria dos estudos clínicos com Avastin®
, pacientes com ICC preexistente foram excluídos;
portanto, não há informações disponíveis sobre o risco de ICC nessa população.
A exposição prévia a antraciclinas e / ou irradiação da parede torácica podem ser possíveis fatores
de risco para desenvolvimento de ICC.
O aumento da incidência de insuficiência cardíaca congestiva foi observado em estudos clínicos de
pacientes com linfoma difuso de grandes células B (tipo comum de linfoma) que estavam recebendo
bevacizumabe com doses cumulativas de doxorrubicina superiores a 300 mg/m2
, esse estudo clínico
comparou o esquema terapêutico rituximabe/ciclofosfamida/vincristina/doxorrubicina/prednisona
(R-CHOP) e bevacizumabe com R-CHOP sem bevacizumabe. A incidência de ICC foi, em ambos
os braços do estudo, superior àquela observada na terapia com doxorrubicina, e a taxa foi maior no
braço R-CHOP e bevacizumabe.
Cicatrização de feridas
Como Avastin®
pode ter impacto adverso sobre a cicatrização de feridas, pacientes submetidos à
cirurgia de grande porte nos últimos 28 dias antes de iniciar o tratamento com Avastin®
foram
excluídos da participação nos estudos clínicos.
Segundo estudos clínicos realizados em câncer colorretal metastático, não houve risco aumentado
de hemorragia pós-operatória ou complicações na cicatrização de feridas em pacientes que sofreram
cirurgia de grande porte entre 28 – 60 dias antes do início da terapia com Avastin®
. Foi observado
aumento na incidência de hemorragia pós-operatória ou complicações na cicatrização de feridas,
ocorrendo dentro de 60 dias de cirurgia de grande porte em pacientes em tratamento com Avastin®
na época da cirurgia. A incidência variou entre 10% (4/40) e 20% (3/15).
Foram relatados casos de graves complicações na cicatrização durante o uso de Avastin®
, alguns
dos quais apresentaram consequências fatais.
Nos estudos de câncer de mama metastático e localmente recorrente, complicações na cicatrização
de feridas foram observadas em até 1,1% dos pacientes que recebiam Avastin®
, em comparação
com até 0,9% dos pacientes dos grupos de controle.
Proteinúria
Em estudos clínicos, proteinúria foi relatada na faixa de 0,7% a 38% dos pacientes que receberam
. A proteinúria variou em intensidade, desde clinicamente assintomática, transitória, traços
de proteinúria até síndrome nefrótica. A proteinúria observada nos estudos clínicos com Avastin®
não foi associada à disfunção renal e raramente exigiu interrupção permanente do tratamento com
Os pacientes com histórico de hipertensão podem apresentar risco aumentado para desenvolvimento
de proteinúria, quando tratados com Avastin®
. Existem evidências sugerindo que proteinúria pode
estar relacionada à dose de Avastin®
. Recomenda-se efetuar exame de proteinúria antes do início da
terapia com Avastin®
Reações de hipersensibilidade e à infusão
12
Em alguns estudos clínicos, reações anafiláticas (reações alérgicas agudas e graves) e tipo
anafilactoides (clinicamente semelhantes com as reações anafiláticas) foram notificadas mais
frequentemente em pacientes tratados com Avastin®
em combinação com quimioterapia que apenas
com quimioterapia. A incidência dessas reações, em alguns estudos clínicos de Avastin®
, é comum
(de até 5% em pacientes tratados com bevacizumabe).
Insuficiência ovariana / Fertilidade
A incidência de novos casos de insuficiência ovariana, definida como ausência de menstruação
permanente por três ou mais meses em pacientes não grávidas, foi avaliada. Novos casos de
insuficiência ovariana foram relatados mais frequentemente em pacientes que receberam
bevacizumabe. Após a descontinuação do tratamento com bevacizumabe, a função ovariana foi
recuperada na maioria das mulheres avaliadas. Os efeitos de longa duração do tratamento com
bevacizumabe na fertilidade feminina são desconhecidos.
Pacientes idosos
Em estudos clínicos randomizados, a idade acima de 65 anos foi associada a risco aumentado para
desenvolvimento de eventos tromboembólicos arteriais, incluindo acidentes cerebrovasculares,
ataques isquêmicos transitórios e infarto, em comparação com os pacientes com idade ≤ 65 anos,
quando tratados com Avastin®
. Outras reações com maior frequência em pacientes acima de 65
anos foram: leucopenia e trombocitopenia, neutropenia, diarreia, náusea, dor de cabeça e fadiga em
todos os graus.
A partir de um estudo clínico com pacientes com câncer colorretal metastático, não se observou
aumento na incidência de outros eventos relacionados a Avastin®
, incluindo perfuração
gastrintestinal, complicações na cicatrização de feridas, insuficiência cardíaca congestiva e
hemorragia, em pacientes idosos (> 65 anos) que receberam Avastin®
, em comparação com os
pacientes com idade ≤ 65 anos também tratados com Avastin®
Alterações laboratoriais
Redução do número de neutrófilos, leucopenia e presença de proteinúria podem estar associadas ao
tratamento com Avastin®
De acordo com os estudos clínicos, as seguintes alterações laboratoriais foram observadas com uma
incidência aumentada (≥ 2%) nos pacientes tratados com Avastin®
, em comparação com aqueles
nos grupos de controle: hiperglicemia (aumento da quantidade de açúcar no sangue), hemoglobina
diminuída, hipocalemia (redução do potássio no sangue), hiponatremia (redução do sódio no
sangue), número reduzido de células brancas do sangue, aumento do tempo de protrombina e da
relação normatizada internacional (exames feitos no sangue e que indicam como está a coagulação).
Experiência pós-comercialização
Tabela 1: Reações adversas observadas no acompanhamento pós-comercialização
Classe de sistema orgânico Reações (frequência1
)
Desordens genéticas, familiares e congênitas
Foram reportados casos de anormalidades em fetos de
mulheres tratadas com Avastin®
isolado ou em
combinação com quimioterápicos embriotóxicos já
conhecidos (vide item “Contraindicações”).
Distúrbios do sistema nervoso
– Encefalopatia hipertensiva (muito rara**);
– Síndrome da Encefalopatia Posterior
Reversível (rara***).
Distúrbios vasculares
– Microangiopatia trombótica (alteração dos
vasos sanguíneos) renal que se manifesta
clinicamente por meio de saída de quantidade
aumentada de proteínas com a urina (frequência
13
desconhecida).
Distúrbios respiratórios, torácicos e do
mediastino
– Perfuração do septo que separa as duas narinas
(frequência desconhecida);
– pressão elevada nas artérias pulmonares
– rouquidão (comum****).
Distúrbios gastrintestinais
– Úlcera gastrintestinal (frequência
desconhecida);
Distúrbios hepatobiliares – Perfuração de vesícula biliar (frequência
Classe de sistema orgânico Reações (frequência*)
Distúrbios do sistema imunológico
– Hipersensibilidade, reações à infusão
(frequência desconhecida), com as seguintes
possíveis comanifestações: dispneia/ dificuldade
respiratória, rubor/ vermelhidão/ exantema,
hipotensão (pressão baixa) ou hipertensão,
dessaturação (diminuição) de oxigênio, dor no
peito, calafrios e náuseas / vômitos.
Distúrbios oculares (relatos provenientes de uso
intraocular não aprovado)
– Endoftalmite infecciosa4
(alguns casos
levando à cegueira permanente) (frequência
desconhecida); inflamações intraoculares1,5
(alguns casos levando à cegueira permanente), tais
como endoftalmite estéril ou infecciosa, uveíte e
vitreíte; descolamento de retina (frequência
desconhecida); ruptura das camadas
pigmentadas da retina (frequência
desconhecida); aumento da pressão intraocular
(frequência desconhecida); hemorragia
intraocular, tais como hemorragia vítrea ou
retiniana (frequência desconhecida); hemorragia
conjuntival (frequência desconhecida).
Um estudo de banco de dados observacionais1
que compara o uso intraocular, não aprovado, de
com o tratamento de terapias
aprovadas de pacientes com degeneração
macular exsudativa relacionada à idade foi
reportado aumento do risco de inflamação
intraocular para Avastin®
e aumento do risco
para cirurgia da catarata.
Vários métodos não validados de
administração5
, armazenamento e manuseio de
levaram a eventos adversos oculares
graves em pacientes, incluindo endoftalmite
infecciosa e outras condições inflamatórias
oculares, algumas levando à cegueira.
Eventos sistêmicos (que afetam o corpo de
forma geral) (relatados com o uso intraocular
não aprovado)
A análise combinada de dados observacionais1
do uso intraocular, não aprovado, de Avastin®
comparado ao uso de terapias aprovadas em
pacientes com degeneração macular exsudativa
relacionada à idade demonstrou aumento do
risco de derrame hemorrágico.
Um segundo estudo observacional detectou
resultados semelhantes para todos os casos de
14
mortalidade2
. Estudo clínico controlado,
randomizado, que compara o uso, não aprovado,
de Avastin®
em pacientes com degeneração
macular exsudativa3
com tratamentos aprovados,
foi reportado aumento do risco de eventos
adversos sistêmicos sérios com Avastin®
, a
maioria dos quais resultou em hospitalização.
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido
conjuntivo
Casos de osteonecrose (destruição de tecido
ósseo) de mandíbula têm sido observados em
, principalmente,
em associação com o uso prévio ou
concomitante de bisfosfonatos.
Casos de osteonecrose (destruição de tecido ósseo)
em outros locais além da mandíbula têm sido
observados em pacientes pediátricos tratados com
(vide item “O que devo saber antes de usar
este medicamento?”)6
Infecções e infestações
Fasciite necrosante, geralmente secundária a
complicações na cicatrização, perfuração
gastrintestinal ou formação de fístula (raro).
*
Se especificada, a frequência foi obtida de dados de estudos clínicos.
1
Gower et al. Adverse Event Rates Following Intravitreal Injection of Avastin or Lucentis for Treating Age-Related Macular
Degeneration ARVO 2011, Poster 6644, Data on file.
2
Curtis LH, et al. Risks of mortality, myocardial infarction, bleeding, and stroke associated with therapies for age-related macular
degeneration. Arch Ophthalmol. 2010;128(10):1273-1279.
3
CATT Research Group, Ranibizumab and Bevacizumab for Neovascular Age-Related Macular Degeneration.
10.1056/NEJMoa1102673.
4
Em um caso, foi relatada extensão extraocular de infecção, que resultou em meningoencefalite.
5
Incluindo agrupamentos de eventos adversos oculares graves, levando à cegueira após administração intravenosa de um produto
quimioterápico antineoplásico
6
Osteonecrose, observada em população pediátrica em estudos clínicos não patrocinados pela empresa, foi identificada
através de acompanhamento pós-comercialização e foi, portanto, incluída no item “Experiência pós-comercialização”, uma
vez que nem os níveis de gravidade do CTC nem a taxa de relatos estavam disponíveis nos dados publicados.
** muito raro (<1/10.000)
*** raro (≥1/10.000 a <1/1.000)
**** comum (≥1/100 a <1/10)
Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e,
embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e
utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos.
Nesse caso, informe seu médico.
9. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR QUE A INDICADA
DESTE MEDICAMENTO?
É pouco provável que você receba dose excessiva de Avastin®
. Se isso acontecer, os principais
sintomas corresponderão às reações indesejáveis descritas para o medicamento, que serão
reconhecidos por seu médico, que saberá como tratá-los.
A dose mais elevada testada em seres humanos (20 mg/kg de peso corporal, a cada duas semanas,
por via intravenosa) foi associada com enxaqueca intensa em vários pacientes.
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro
médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se
você precisar de mais orientações.
MS – 1.0100.0637
15
Farm. Resp.: Tatiana Tsiomis Díaz – CRF-RJ nº
6942
Fabricado por F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basileia, Suíça
ou Fabricado para F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basileia, Suíça
por Genentech Inc, South San Francisco, EUA
ou por Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemanha
ou por F. Hoffmann-La Roche Ltd, Kaiseraugst, Suíça
Embalado por F. Hoffmann-La Roche Ltd, Kaiseraugst, Suíça
Registrado, importado e distribuído no Brasil por:
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USO RESTRITO A HOSPITAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 20/02/2015.
CDS 32.0_Pac
Histórico de alteração para bula
Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera a bula Dados das alterações de bula
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Assunto
Data de
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PODE ME CAUSAR?
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