Bula do Besilato de Anlodipino produzido pelo laboratorio Brainfarma Indústria Química e Farmacêutica S.a
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
besilato de anlodipino
Brainfarma Indústria Química e Farmacêutica S.A.
Comprimido
5mg e 10mg
besilato de anlodipino – comprimido - Bula para o profissional de saúde 1
I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO:
Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999.
APRESENTAÇÕES
Comprimido simples.
Embalagem contendo 30 comprimidos de 5mg e 10mg
VIA DE ADMINISTRAÇÃO: ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO:
Cada comprimido de 5mg de besilato de anlodipino contém:
besilato de alopidino (equivalente a 5mg de anlopidino base) .......................................................... 6,94mg
excipientes q.s.p ....................................................................................................................... 1comprimido
(celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico, amidoglicolato de sódio, dióxido de silício e
estearato de magnésio).
Cada comprimido de 10mg de besilato de anlodipino contém:
besilato de alopidino (equivalente a 10mg de anlopidino base) ...................................................... 13,89mg
excipientes q.s.p. ...................................................................................................................... 1comprimido
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II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE:
O besilato de anlodipino é indicado como fármaco de primeira linha no tratamento da hipertensão,
podendo ser utilizado na maioria dos pacientes como agente único de controle da pressão sanguínea.
Pacientes que não são adequadamente controlados com um único agente anti-hipertensivo podem ser
beneficiados com a adição de anlodipino, que tem sido utilizado em combinação com diuréticos
tiazídicos, alfa-bloqueadores, agentes beta-bloqueadores adrenérgicos ou inibidores da enzima conversora
da angiotensina (ECA).
O besilato de anlodipino é indicado no tratamento da isquemia miocárdica como fármaco de primeira
linha, devido tanto à obstrução fixa (angina estável) como ao vasoespasmo/vasoconstrição (angina de
Prinzmetal ou angina variante) da vasculatura coronária. O besilato de anlodipino pode ser utilizado em
situações clínicas sugestivas, mas não confirmadas, de possível componente vasoespástico/vasoconstritor.
Pode ser utilizado isoladamente, como monoterapia, ou em combinação com outros fármacos
antianginosos em pacientes com angina refratária a nitratos e/ou doses adequadas de beta-bloqueadores.
Uso em Pacientes com Doença Arterial Coronária¹
Os efeitos do anlodipino na morbidade e mortalidade cardiovascular, a progressão de aterosclerose
coronária e aterosclerose carótida foram estudadas no estudo clínico Avaliação Prospectiva Randomizada
dos Efeitos Vasculares de besilato de anlodipino (PREVENT – Prospective Randomized Evaluation of the
Vascular Effects of Norvasc Trial). Este estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-
controlado, acompanhou por 3 anos 825 pacientes com doença arterial coronária (DAC) definida
angiograficamente. A população incluiu pacientes com infarto prévio do miocárdio (IM) (45%),
angioplastia coronária percutânea transluminal (ACPT) na linha de base (42%) e história de angina
(69%). A gravidade da DAC variou de 1 vaso doente (45%) a 3 ou mais vasos doentes (21%). Os
pacientes com hipertensão não controlada (pressão arterial diastólica [PAD] >95 mmHg) foram excluídos
do estudo. Um comitê de avaliação de desfecho avaliou, de modo cego, os principais eventos
cardiovasculares. Embora não tenha existido nenhum efeito demonstrável da velocidade de progressão
das lesões na artéria coronária, a anlodipino impediu a progressão do espessamento da íntima-média da
carótida. Foi observada uma redução significante (- 31%) em pacientes tratados com anlodipino no
desfecho combinado de morte cardiovascular, infarto do miocárdio, derrame, angioplastia coronária
percutânea transluminal (ACPT), revascularização cirúrgica do miocárdio, hospitalização para angina
instável e piora da insuficiência cardíaca congestiva. Uma redução significante (- 42%) nos
procedimentos de revascularização (ACPT e revascularização cirúrgica do miocárdio) também foi
observada em pacientes tratados com anlodipino. Foi observado um número de hospitalizações (- 33%)
menor para angina instável em pacientes tratados quando comparado ao grupo placebo.
Uso em Pacientes com Insuficiência Cardíaca²
Estudos hemodinâmicos e estudos clínicos controlados baseados na resposta ao exercício em pacientes
portadores de insuficiência cardíaca classes NYHA II a IV, demonstraram que o anlodipino não levou a
uma deterioração clínica quando avaliada em relação à tolerância ao exercício, fração de ejeção
ventricular esquerda e sintomatologia clínica. Um estudo placebo-controlado (PRAISE) para avaliar
pacientes portadores de insuficiência cardíaca classes NYHA III e IV recebendo digoxina, diuréticos e
inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) demonstrou que o anlodipino não leva a um
aumento no risco da mortalidade e morbidade combinadas em pacientes com insuficiência cardíaca. Em
um estudo placebo-controlado com anlodipino, de acompanhamento de longo prazo (PRAISE-2), em
pacientes com insuficiência cardíaca classes NYHA III e IV, sem sintomas clínicos ou sinais sugestivos
de doença isquêmica preexistente, em doses estáveis de inibidores da ECA, digitálicos e diuréticos, o
anlodipino não teve qualquer efeito na mortalidade total ou cardiovascular. Nesta mesma população, o
fármaco foi associado a um aumento de relatos de edema pulmonar, apesar de não existir qualquer
diferença significante na incidência de piora da insuficiência cardíaca quando comparada ao placebo.
Referência Bibliográfica
¹ Pitt B, Byington RP, Furberg CD, Hunninghake DB, Mancini GB, Miller ME, Riley W. Effect of
amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT
Investigators. 2000;102(13):1503-10.
² Packer M, O’Connor CM, Ghali JK, Pressler ML, Carson PE, Belkin RN, Miller AB, Neuberg GW, Frid
D, Wertheimer JH, Cropp AB, DeMets DL. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe
besilato de anlodipino – comprimido - Bula para o profissional de saúde 3
chronic heart failure. Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation Study Group.
1996;335(15):1107-14.
Propriedades Farmacodinâmicas
O anlodipino é um inibidor do influxo do íon de cálcio (bloqueador do canal lento de cálcio ou
antagonista do íon cálcio) e inibe o influxo transmembrana do íon cálcio para o interior da musculatura
lisa cardíaca e vascular.
O mecanismo da ação anti-hipertensiva deve-se ao efeito relaxante direto na musculatura vascular lisa. O
mecanismo preciso pelo qual o anlodipino alivia a angina não está completamente definido, mas reduz o
grau de isquemia total pelas duas seguintes ações:
- dilata as arteríolas periféricas e, desta maneira, reduz a resistência periférica total (pós-carga) contra o
trabalho cardíaco. Uma vez que a frequência cardíaca permanece estável, esta redução de carga diminui o
consumo de energia miocárdica e a necessidade de oxigênio.
- o mecanismo de ação também envolve, provavelmente, a dilatação das artérias coronárias principais e
arteríolas coronárias, em regiões normais e isquêmicas. Esta dilatação aumenta a liberação de oxigênio no
miocárdio em pacientes com espasmo coronariano arterial (angina de Prinzmetal ou angina variante) e
abranda a vasoconstrição coronariana induzida pelo fumo.
Em pacientes com hipertensão, a dose única diária proporciona reduções clinicamente significantes na
pressão sanguínea durante o intervalo de 24 horas, tanto nas posições supina quanto do indivíduo em pé.
Devido ao lento início de ação, a hipotensão aguda não constitui uma característica da administração de
anlodipino.
Em pacientes com angina, a administração de dose única diária de anlodipino aumenta o tempo total de
exercício, tempo de início da angina e tempo para atingir 1 mm de depressão no segmento ST, além de
diminuir a frequência de crises anginosas e o consumo de comprimidos de nitroglicerina.
Os estudos in vitro demonstraram que cerca de 97,5% do anlodipino circulante está ligado às proteínas
plasmáticas.
O anlodipino não foi associado a qualquer efeito metabólico adverso ou alteração nos lípides plasmáticos,
sendo adequada para uso em pacientes com asma, diabetes e gota.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
Após administração oral de doses terapêuticas, o anlodipino é bem absorvido com picos plasmáticos entre
6 e 12 horas após a dose. A biodisponibilidade absoluta foi estimada entre 64% e 80%. O volume de
distribuição é de aproximadamente 21L/kg. A absorção não é alterada pela ingestão de alimentos.
Metabolismo/Eliminação
A meia-vida de eliminação terminal plasmática é de cerca de 35 a 50 horas, o que é consistente com a
dose única diária. Os níveis plasmáticos no estado de equilíbrio (steady state) são obtidos após 7 a 8 dias
de doses consecutivas. O anlodipino é amplamente metabolizado no fígado em metabólitos inativos, com
10% do fármaco inalterado e 60% dos metabólitos excretados na urina.
Uso em Pacientes Idosos
O tempo para alcançar o pico de concentração plasmática do anlodipino é similar para indivíduos jovens e
idosos. Em pacientes idosos, o clearance tende a estar diminuído, resultando em aumentos na área sob a
curva (AUC) e na meia-vida de eliminação plasmática. Em pacientes com insuficiência cardíaca
congestiva (ICC), aumentos na área sob a curva (AUC) e na meia-vida de eliminação ocorreram
conforme o esperado para pacientes com a idade do grupo estudado.
Dados de Segurança Pré-Clínicos
Carcinogênese
Ratos e camundongos tratados com anlodipino na dieta por 2 anos, em concentrações calculadas para
fornecer níveis de dose diária de 0,5; 1,25 e 2,5mg/kg/dia, não demonstraram nenhuma evidência de
carcinogenicidade. A dose mais alta (similar no caso de camundongos, e o dobro* no caso ratos, à dose
clínica máxima recomendada de 10mg na base de mg/m²) estava próxima à dose máxima tolerada por
camundongos, mas não por ratos.
Mutagênese
Estudos de mutagenicidade não revelaram efeitos relacionados ao fármaco, mesmo em níveis de genes ou
cromossomos.
Distúrbios da Fertilidade
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Não houve efeito na fertilidade de ratos tratados com anlodipino (machos por 64 dias e fêmeas por 14
dias antes da reprodução) em doses até 10mg/kg/dia (8 vezes* a dose máxima recomendada para
humanos - 10mg – na base de mg/m ²).
*baseada em um paciente com peso de 50kg.
O besilato de anlodipino é contraindicado a pacientes com conhecida hipersensibilidade às
diidropiridinas* ou a qualquer componente da fórmula.
*o anlodipino é um bloqueador do canal de cálcio diidropiridino.
Uso em Pacientes com Insuficiência Cardíaca
Em um estudo placebo-controlado de longo prazo com anlodipino (PRAISE-2) em pacientes com
insuficiência cardíaca de etiologia não isquêmica classes III e IV da New York Heart Association
(NYHA), o anlodipino foi associado a um aumento de relatos de edema pulmonar, apesar de não existir
nenhuma diferença significante na incidência de piora da insuficiência cardíaca quando comparado com o
placebo (vide item 3. Características Farmacológicas - Propriedades Farmacodinâmicas).
Uso Durante a Gravidez e Lactação
A segurança do anlodipino na gravidez humana ou lactação não está estabelecida. O anlodipino não
demonstrou toxicidade em estudos reprodutivos em animais, a não ser atraso do parto e prolongamento do
trabalho de parto em ratos, em níveis de dose 50 vezes superiores à dose máxima recomendada em
humanos. Desta maneira, o uso na gravidez é recomendado apenas quando não existir alternativa mais
segura e quando a doença por si só acarreta risco maior para a mãe e para o feto. Não houve efeito sobre a
fertilidade de ratos tratados com anlodipino (vide item 3. Características Farmacológicas - Dados de
Segurança Pré-Clínicos).
O besilato de anlodipino é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez.
Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou
do cirurgião-dentista.
Uso em Pacientes na Insuficiência Hepática
Assim como com todos os antagonistas de cálcio, a meia-vida do anlodipino é prolongada em pacientes
com insuficiência hepática e as recomendações posológicas neste caso não estão estabelecidas. Portanto,
o fármaco deve ser administrado com cautela nestes pacientes.
Efeitos na Habilidade de Dirigir e/ou Operar Máquinas
A experiência clínica com anlodipino indica que é improvável o comprometimento da habilidade de
dirigir ou operar máquinas.
A eficácia deste medicamento depende da capacidade funcional do paciente.
USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
Uso em idosos: as mesmas orientações dadas aos adultos jovens devem ser seguidas pelos pacientes
idosos (vide item 3. Características Farmacológicas – Uso em Pacientes Idosos).
Uso em crianças: a segurança e eficácia do anlodipino não foram estabelecidas para pacientes
pediátricos.
Uso na insuficiência cardíaca: vide item 2. Resultados de Eficácia – Uso em Pacientes com
O anlodipino tem sido administrado com segurança com diuréticos tiazídicos, alfa-bloqueadores,
betabloqueadores, inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), nitratos de longa ação,
nitroglicerina sublingual, anti-inflamatórios não esteroides, antibióticos e hipoglicemiantes orais.
Dados in vitro de estudos com plasma humano indicam que o anlodipino não afeta a ligação às proteínas
dos fármacos testados (digoxina, fenitoína, varfarina ou indometacina).
sinvastatina: a coadministração de múltiplas doses de 10mg de anlodipino com 80mg de sinvastatina
resultou em um aumento de 77% na exposição à sinvastatina em comparação com a sinvastatina isolada.
Limitar a dose de sinvastatina em pacientes utilizando anlodipino 20mg diariamente.
Suco de grapefruit: a coadministração de 240mL de suco de grapefruit com uma dose oral única de
10mg de anlodipino em 20 voluntários sadios não teve efeito significativo na farmacocinética do
anlodipino. O estudo não permitiu a avaliação do efeito do polimorfismo genético no CYP3A4, a enzima
primária responsável pelo metabolismo do anlodipino; portanto a administração de anlodipino com
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grapefruit ou suco de grapefruit não é recomendada uma vez que a biodisponibilidade pode ser
aumentada em alguns pacientes resultando em maiores efeitos de redução da pressão sanguínea.
Inibidores de CYP3A4: a coadministração de uma dose diária de 180mg de diltiazem com 5mg de
anlodipino em pacientes idosos hipertensos (69 a 87 anos de idade) resultou em um aumento de 57% na
exposição sistêmica do anlodipino. A coadministração de eritromicina a voluntários sadios (18 a 43 anos
de idade) não mudou
significativamente a exposição sistêmica do anlodipino (22% de aumento na área sob a curva de
concentração versus tempo [AUC]). Embora a relevância clínica desses achados seja incerta, as variações
farmacocinéticas podem ser mais pronunciadas em pacientes idosos. Inibidores fortes da CYP3A4 (por
ex. cetoconazol, itraconazol, ritonavir) podem aumentar as concentrações plasmáticas do anlodipino por
uma extensão superior ao diltiazem. O anlodipino deve ser usado com cautela quando administrado com
inibidores de CYP3A4.
claritromicina: a claritromicina é um inibidor de CYP3A4. Existe um risco maior de hipotensão em
pacientes recebendo claritromicina com anlodipino. Recomenda-se observação atenta de pacientes
quando o anlodipino for coadministrado com claritromicina.
Indutores de CYP3A4: não há dados disponíveis relacionados ao efeito dos indutores de CYP3A4 sobre
o anlodipino. O uso concomitante de indutores de CYP3A4 (por ex. rifampicina, Hypericum perforatum)
pode diminuir as concentrações plasmáticas de anlodipino. O anlodipino deve ser usado com cautela
quando administrado com indutores de CYP3A4.
Nos estudos listados a seguir, não há alterações significativas na farmacocinética tanto do anlodipino
quanto da outra droga do estudo, quando os mesmos são coadministrados.
Estudos Especiais: Efeito de Outros Agentes sobre o anlodipino
cimetidina: a coadministração de anlodipino com cimetidina não alterou a farmacocinética do
anlodipino.
alumínio/magnésio (antiácido): a coadministração de antiácido à base de alumínio/magnésio com única
de anlodipino não teve efeito significante na farmacocinética do anlodipino.
sildenafila: uma dose única de 100mg de sildenafila em indivíduos com hipertensão não produziu efeito
nos parâmetros farmacocinéticos do anlodipino. Quando o anlodipino e a sildenafila foram usados em
combinação, cada agente, independentemente, exerceu seu efeito próprio na diminuição da pressão
sanguínea.
Estudos Especiais: Efeito do anlodipino sobre Outros Agentes
atorvastatina: a coadministração de doses múltiplas de 10mg de anlodipino e 80mg de atorvastatina não
resultou em qualquer mudança significante nos parâmetros farmacocinéticos no estado de equilíbrio
(steady state) da atorvastatina.
digoxina: a coadministração de anlodipino e digoxina não alterou os níveis séricos ou o clearance renal
de digoxina nos voluntários sadios.
etanol (Álcool): dose única e doses múltiplas de 10 mg de anlodipino não tiveram efeito significante na
farmacocinética do etanol.
varfarina: a coadministração de anlodipino e varfarina não alterou o tempo de resposta de protombina da
varfarina.
ciclosporina: nenhum estudo de interação medicamentosa foi conduzido com a ciclosporina e o
anlodipino em voluntários saudáveis ou outras populações com exceção dos pacientes com transplante
renal. Vários estudos com os pacientes com transplante renal relataram que a coadministração de
anlodipino com ciclosporina afeta as concentrações mínimas de ciclosporina desde nenhuma alteração até
um aumento médio de 40%. Deve-se considerar o monitoramento dos níveis de ciclosporina em pacientes
com transplante renal que recebem anlodipino.
tacrolimo: existe um risco de aumento nos níveis de tacrolimo no sangue quando coadministrado com
anlodipino. A fim de evitar a toxicidade do tacrolimo, a administração do anlodipino em um paciente
tratado com tacrolimo exige monitoramento dos níveis de tacrolimo no sangue e ajuste da dose do
tacrolimo, quando apropriado.
Interações medicamento/Testes laboratoriais: desconhecidas.
Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC). Proteger da luz e umidade.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
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Características físicas e organolépticas do produto:
O besilato de anlodipino de 5mg e 10mg: comprimidos circulares, semi–abaulados, sulacados e de cor
branca.
O besilato de anlodipino deve ser ingerido com quantidade de líquido suficiente para deglutição, com ou
sem alimentos.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Posologia
Cada comprimido de besilato de anlodipino 5mg contém besilato de anlodipino equivalente a 5mg de
anlodipino base.
Cada comprimido de besilato de anlodipino 10mg contém besilato de anlodipino equivalente a 10mg de
No tratamento da hipertensão e da angina, a dose inicial usual de besilato de anlodipino é de 5mg 1 vez ao
dia, podendo ser aumentada para uma dose máxima de 10mg, dependendo da resposta individual do
paciente. Não é necessário ajuste de dose de besilato de anlodipino na administração concomitante com
diuréticos tiazídicos, betabloqueadores e inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA).
Uso em Pacientes Idosos
O besilato de anlodipino utilizado em doses semelhantes em idosos e jovens é igualmente bem tolerado.
Desta maneira, são recomendados os regimes posológicos habituais.
Uso em Crianças
A eficácia e segurança de besilato de anlodipino em crianças não foram estabelecidas.
Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática
Vide item 5. Advertências e Precauções.
Uso em Pacientes com Insuficiência Renal
O besilato de anlodipino pode ser empregado nas doses habituais em pacientes com insuficiência renal.
Alterações nas concentrações plasmáticas do anlodipino não estão relacionadas ao grau de insuficiência
renal. O anlodipino não é dialisável.
Dose Omitida
Caso o paciente esqueça de administrar besilato de anlodipino no horário estabelecido, deve fazê-lo assim
que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, deve desconsiderar
a dose esquecida e utilizar a próxima. Neste caso, o paciente não deve tomar a dose duplicada para
compensar doses esquecidas. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.
O besilato de anlodipino é bem tolerado. Em estudos clínicos placebo-controlados envolvendo pacientes
com hipertensão ou angina, os efeitos colaterais mais comumente observados foram:
Classificação por Sistema Orgânico (MedDRA) Efeitos Indesejáveis
Sistema Nervoso Dores de cabeça, tontura, sonolência
Cardíaco Palpitações
Vascular Rubor
Gastrointestinal Dor abdominal, náusea
Geral Edema, fadiga
Nestes estudos clínicos não foram observados quaisquer tipos de anormalidades clinicamente
significantes nos exames laboratoriais relacionados ao anlodipino.
Os efeitos colaterais menos comumente observados com a difusão do uso no mercado incluem:
Sanguíneo e Sistema Linfático Leucopenia, trombocitopenia
Metabolismo e nutrição hiperglicemia
Psiquiátrico Insônia, humor alterado
Sistema Nervoso Hipertonia, hipoestesia/parestesia, neuropatia
periférica, síncope, disgeusia, tremor, transtorno
extrapiramidal
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Olhos Deficiência visual
Ouvido e Labirinto Tinido
Vascular Hipotensão, vasculite
Respiratório, Torácico e Mediastinal Tosse, dispneia, rinite
gastrintestinal Mudança da função intestinal, boca seca, dispepsia
(incluindo gastrite), hiperplasia gengival,
pancreatite, vômito
Pele e Tecido Subcutâneo Alopecia, hiperidrose, púrpura, alteração da cor da
pele, urticária
Músculo – esquelético e Tecido Conjuntivo Artralgia, dor nas costas, espasmos musculares,
mialgia
Renal e Urinário Polaciúria, distúrbios miccionais, noctúria
Sistema Reprodutivo e Mamas Ginecomastia, disfunçaõ erétil
Geral Astenia, mal estar, dor
Investigações Aumento/redução de peso
Os eventos raramente relatados foram as reações alérgicas, incluindo prurido, rash, angioedema e eritema
multiforme.
Foram raramente relatados casos de hepatite, icterícia e elevações da enzima hepática (a maioria
compatível com colestase). Alguns casos graves requerendo hospitalização foram relatados em associação
ao uso do anlodipino. Em muitos casos, a relação de causalidade é incerta.
Assim como com outros bloqueadores do canal de cálcio, os seguintes eventos adversos foram raramente
relatados e não podem ser distinguidos da história natural da doença de base: infarto do miocárdio,
arritmia (incluindo bradicardia, taquicardia ventricular e fibrilação atrial) e dor torácica.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -
NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.