Bula do Bissulfato de Clopidogrel produzido pelo laboratorio Sandoz do Brasil Indústria Farmacêutica Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
Bissulfato de clopidogrel
Sandoz do Brasil Ind. Farm. Ltda.
comprimidos revestidos
75 mg
Bissulfato de clopidogrel 75 mg – comprimidos revestidos – VPS 05
I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
bissulfato de clopidogrel
Medicamento genérico, Lei nº 9.787, de 1999
APRESENTAÇÕES
bissulfato de clopidogrel comprimido revestido 75 mg. Embalagem contendo 14 ou 28 comprimidos
revestidos.
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido de 75 mg contém:
bissulfato de clopidogrel........................................................................................................................97,875 mg
(equivalente a 75 mg de clopidogrel)
excipientes q.s.p. .............................................................................................................1 comprimido revestido
(manitol, celulose microcristalina, hiprolose, óleo vegetal hidrogenado, hipromelose, óxido de ferro vermelho,
macrogol, dióxido de titânio)
II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AO PROFISSIONAL DE SAÚDE
Bissulfato de clopidogrel é indicado para a prevenção dos eventos aterotrombóticos (infarto agudo do
miocárdio (IM), acidente vascular cerebral (AVC) e morte vascular) em pacientes adultos que apresentaram
IM ou AVC recente ou doença arterial periférica estabelecida.
Síndrome coronária aguda: nos pacientes com SCA sem elevação do segmento ST (angina instável ou IM sem
onda Q), incluindo tanto aqueles controlados clinicamente, quanto os submetidos à intervenção coronária
percutânea (ICP) (com ou sem colocação de stent), bissulfato de clopidogrel demonstrou uma redução na
taxa de ocorrência do desfecho combinado de morte cardiovascular, IM ou AVC, assim como na taxa de
ocorrência do desfecho combinado de morte cardiovascular, IM, AVC ou isquemia refratária.
Para os pacientes com IM com elevação do segmento ST, clopidogrel mostrou reduzir a relação de morte por
qualquer causa e a relação do desfecho combinado de morte, reinfarto ou AVC.
Bissulfato de clopidogrel é indicado em adultos para a prevenção de eventos aterotrombóticos e
tromboembólicos em: Fibrilação atrial
Em pacientes com fibrilação atrial (FA) que possuem pelo menos um fator de risco para eventos vasculares e
que
não podem fazer uso de terapia com antagonistas da vitamina K (AVK) [ex. risco específico de hemorragia,
avaliação médica de que o paciente é incapaz de cumprir com o monitoramento pela RNI (razão normalizada
internacional) ou que o uso de AVK é inapropriado], bissulfato de clopidogrel é indicado em combinação
com o ácido acetilsalicílico (AAS) na prevenção de eventos aterotrombóticos e tromboembólicos, incluindo
acidente vascular cerebral (AVC). Bissulfato de clopidogrel em combinação com AAS demonstrou reduzir a
taxa do desfecho combinado de AVC, infarto do miocárdio (IM), embolismo sistêmico fora do sistema
nervoso central, ou morte vascular, basicamente devida à redução de AVC (vide item eficácia clínica).
Em pacientes com fibrilação atrial com risco aumentado para eventos vasculares, que podem fazer uso de
terapia com AVK, estes demonstraram ter um benefício clínico melhor que o AAS isoladamente ou em
combinação com clopidogrel na redução de AVC.
Bissulfato de clopidogrel 75 mg – comprimidos revestidos – VPS 05
A evidência clínica para a eficácia de clopidrogel é derivada de cinco estudos duplo-cegos envolvendo mais de
88000 pacientes: o estudo CAPRIE [clopidogrel vs ácido acetilsalicílico (AAS) em pacientes com risco de
eventos isquêmicos], uma comparação de clopidogrel com AAS, e o estudo CURE (clopidogrel na angina
instável para prevenir eventos isquêmicos recorrentes), o CLARITY-TIMI 28 (clopidogrel como terapia de
reperfusão adjuntivo-trombólise no IM) e os estudos COMMIT/CCS-2 (estudo de clopidogrel e metoprolol no
IM/segundo estudo cardíaco chinês) e o estudo ACTIVE-A (estudo do clopidogrel com irbesartana na
prevenção de eventos vasculares na fibrilação atrial) comparando clopidogrel com placebo, ambos
administrados em associação com AAS e outra terapia padrão.
Infarto do Miocárdio (IM) Recente, Acidente Vascular Cerebral (AVC) ou Doença Arterial Periférica
(DAP) Estabelecida
O estudo CAPRIE (CAPRIE Steering Committee, 1996) incluiu 19185 pacientes e comparou clopidogrel (75
mg/dia) com AAS (325 mg/dia). Os pacientes randomizados apresentavam: 1) IM recente (até 35 dias), 2)
AVC isquêmico recente (até 6 meses) com ao menos uma semana de sinais neurológicos residuais ou 3) DAP
estabelecida. Os pacientes receberam tratamento randomizado por, em média, 1,6 anos (máximo de 3 anos).
O resultado primário do estudo foi o tempo para primeira ocorrência de novo AVC isquêmico (fatal ou não),
novo IM (fatal ou não) ou outro óbito vascular. Os óbitos não facilmente atribuídos a causas não vasculares
foram todos classificados como vasculares.
Os resultados demonstraram que o clopidogrel foi associado com uma menor incidência de eventos de
qualquer natureza.
Embora o estudo CAPRIE não tenha sido desenhado para avaliar o benefício relativo do clopidogrel sobre o
AAS no subgrupo de pacientes individuais, o benefício pareceu ser maior nos pacientes que foram incluídos
devido à doença vascular periférica (especialmente aqueles que também tinham histórico de IM) e menor em
pacientes com AVC. Nos pacientes que foram incluídos no estudo apenas com base no IM, o clopidogrel não
foi numericamente superior ao AAS.
Síndrome Coronária Aguda (SCA)
O estudo CURE (The CURE Trial Investigators, 2001) incluiu 12562 pacientes com Síndrome Coronariana
Aguda (SCA) sem elevação do segmento ST (angina instável ou IM sem onda Q) apresentando quadro de dor
precordial ou sintomas consistentes com isquemia dentro das 24 horas. Os pacientes deveriam apresentar
alterações eletrocardiográficas compatíveis com nova isquemia (sem elevação do segmento ST) ou enzimas
cardíacas elevadas ou troponina I ou T pelo menos duas vezes acima do limite normal.
Os pacientes foram randomizados para receberem clopidogrel (com dose de ataque de 300 mg seguido de dose
diária de 75 mg) ou placebo, e foram acompanhados por até um ano. Os pacientes também receberam AAS
(em dose única diária de 75 mg a 325 mg) e outra terapia padrão, como por exemplo heparina. No estudo
CURE, 823 pacientes (6,6%) receberam concomitantemente antagonistas dos receptores GPIIb/IIIa. As
heparinas foram administradas em mais de 90% dos pacientes e a taxa relativa de sangramento entre
clopidogrel + AAS e AAS
em monoterapia não foi significativamente afetada pela terapia concomitante com heparina.
A porcentagem de pacientes que apresentou o desfecho primário (óbito cardiovascular, IM ou AVC
isquêmico), foi 9,3% no grupo tratado com clopidogrel e 11,41% no grupo placebo, com 20% de redução do
risco relativo para o grupo tratado com clopidogrel.
Ao final de 12 meses, 16,54% dos pacientes apresentaram os desfechos coprimários (óbito cardiovascular, IM,
AVC, isquemia refratária) no grupo tratado com clopidogrel e 18,83% no grupo tratado com placebo, uma
redução de 14% no risco relativo para o grupo tratado com clopidogrel.
No grupo tratado com clopidogrel, cada componente dos dois desfechos primários ocorreu menos
frequentemente do que no grupo tratado com placebo.
Bissulfato de clopidogrel 75 mg – comprimidos revestidos – VPS 05
O benefício de clopidogrel foi mantido no decorrer do estudo (até 12 meses).
No estudo CURE, o uso de clopidogrel foi associado com uma menor incidência de óbito cardiovascular, IM
ou AVC em populações de pacientes com características diferentes. Os benefícios associados com clopidogrel
foram independentes do uso de outras terapias cardiovasculares agudo, ou em longo prazo.
Nos pacientes que tiveram IM com elevação do segmento ST, a segurança e eficácia de clopidogrel foi
avaliada em dois estudos: CLARITY (Sabatine MS et al, 2005) e COMMIT (COMMIT collaborative group,
2005).
O estudo CLARITY incluiu 3491 pacientes com IM com elevação de ST com início a menos de 12 horas e
com tratamento trombolítico planejado. Os pacientes foram randomizados para receber clopidogrel (dose de
ataque de
300 mg, seguido de 75 mg/dia) ou placebo até angiografia, alta ou Dia 8. Os pacientes também receberam
AAS (dose de ataque de 150 a 325 mg seguido de 75 a 162 mg/dia), um agente fibrinolítico e, quando
apropriado, heparina por 48 horas. Os pacientes foram acompanhados por 30 dias.
O desfecho primário foi um desfecho composto de oclusão da artéria relacionada ao infarto (ARI) no
angiograma pré-alta (definido como grau de fluxo TIMI 0 ou 1), óbito ou IM recorrente no momento do início
da angiografia coronária.
O número de pacientes que atingiram o desfecho primário foi 15,0% no grupo tratado com clopidogrel e
21,7% no grupo recebendo placebo, mas a maioria dos eventos relacionou-se ao desfecho substituto de
reperfusão de vaso.
O estudo COMMIT incluiu 45852 pacientes com sintomas suspeitos de IM há menos de 24 horas, com
anormalidades no ECG (isto é, elevação ST, depressão ST, bloqueio do ramo esquerdo). Os pacientes foram
randomizados para receber clopidogrel (75 mg/dia) ou placebo, em combinação com AAS (162 mg/dia), por
28 dias ou até a alta hospitalar, o que acontecer primeiro.
Os desfechos coprimários foram óbito por qualquer causa e a primeira ocorrência de reinfarto, AVC ou óbito.
O clopidogrel reduziu significativamente o risco relativo de óbito por qualquer causa em 7% e o risco relativo
da combinação de reinfarto, AVC ou óbito em 9%.
O efeito do clopidogrel não diferiu significativamente nos vários subgrupos pré-especificados. Além disso, o
efeito foi similar em subgrupos não pré-especificados incluindo aqueles baseados na localização do infarto,
classe Killip ou histórico de IM anterior. Este tipo de análise de subgrupo deve ser interpretado muito
cuidadosamente.
Fibrilação atrial
Os estudos ACTIVE-W (Connolly SJ et al, 2006) e ACTIVE-A (Connolly SJ et al, 2009) ensaios separados do
programa ACTIVE, incluíram pacientes com fibrilação atrial (FA) com pelo menos um fator de risco
associado para eventos vasculares. Baseado nos critérios de inclusão, os médicos incluíram pacientes no
ACTIVE-W se eles fossem candidatos à terapia com antagonistas da vitamina K (AVK) (como a varfarina). O
estudo ACTIVE- A incluiu pacientes que não podiam receber terapia com AVK por não estarem aptos ou por
recusa em receber o tratamento.
O estudo ACTIVE-W demonstrou que o tratamento com AVK foi mais efetivo que com clopidogrel e AAS.
O estudo ACTIVE-A (N=7554) foi multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado com placebo e
comparou clopidogrel 75mg/dia + AAS (N=3.772) a placebo + AAS (N=3782).
A dose recomendada para o AAS foi 75 a 100 mg/dia. Os pacientes foram tratados por até 5 anos.
Os pacientes randomizados no programa ACTIVE foram aqueles que apresentavam fibrilação atrial (FA)
documentada, (FA permanente ou pelo menos dois episódios de FA intermitente nos últimos 6 meses), e
tinham pelo menos um dos seguintes fatores de risco: idade maior ou igual a 75 anos ou idade de 55 a 74 anos
e diabetes mellitus necessitando de medicamento, ou IM previamente documentado ou doença arterial
coronária documentada; hipertensão sistêmica tratada; acidente vascular cerebral (AVC) anterior, ataque
isquêmico transitório (AIT), ou embolia sistêmica fora do sistema nervoso central; disfunção ventricular
esquerda com fração de ejeção do ventrículo esquerdo <45%; ou doença vascular periférica documentada. O
escore médio CHADS2 foi 2,0 (faixa 0-6).
Setenta e três por cento (73%) dos pacientes inscritos no estudo ACTIVE-A estavam impossibilitados de usar
AVK por determinação médica, incapacidade de cumprir com o monitoramento pela RNI (irazão normalizada
internacional), predisposição a queda ou trauma encefálico ou risco específico de hemorragia; para 26% dos
pacientes, a decisão médica foi baseada na recusa dos pacientes em usar AVK.
A população estudada incluiu 41,8% de mulheres. A idade média foi 71 anos, 41,6% dos pacientes tinham ≥75
anos. Um total de 23,0% dos pacientes receberam antiarrítmicos, 52,1% betabloqueadores, 54,6% inibidores
da ECA e 25,4% estatinas.
O número de pacientes que atingiram o desfecho primário (tempo para primeira ocorrência de AVC, IM,
embolismo sistêmico fora do sistema nervoso central ou morte vascular) foi de 832 (22,1%) no grupo tratado
com clopidogrel + AAS e 924 (24,4%) no grupo placebo + AAS.
O benefício de clopidogrel + AAS foi notado logo de início e mantido durante todo o período do estudo que
durou 5 anos; a taxa de eventos primários foi consistentemente mais baixa no grupo clopidogrel + AAS
comparado com o grupo placebo + AAS.
A redução no risco de eventos vasculares importantes no grupo tratado com clopidogrel + AAS foi devida
principalmente a grande redução na incidência de AVC. Os AVCs ocorreram em 296 (7,8%) pacientes
recebendo clopidogrel + AAS e 408 (10,8%) pacientes recebendo placebo + AAS.
A taxa de AVC isquêmico foi significativamente mais baixa no grupo clopidogrel + AAS que no grupo
placebo
+ AAS (6,2% vs. 9,1%; redução do risco relativo, 32,4%; IC 95%, 20,2% a 42,7%).
O risco de AVC de qualquer gravidade foi reduzido com o uso de clopidogrel + AAS. Além disso, 46 menos
AVC não-incapacitantes e 69 menos AVCs incapacitantes ou fatais foram reportados com clopidogrel + AAS
em comparação com placebo + AAS.
Houve uma tendência de redução nas taxas de IM no grupo tratado com clopidogrel + AAS (redução do risco
relativo), 21,9%; IC 95%, -3% a 40,7%; p=0,08). As taxas de embolismo sistêmico fora do sistema nervoso
central e mortes por causas vasculares foram similares entre os dois grupos.
A eficácia do clopidogrel + AAS foi notada logo de início e mantida durante todo o período do estudo que
durou
5 anos; a taxa de AVC foi consistentemente mais baixa no grupo clopidogrel + AAS comparado com o grupo
placebo + AAS.
Clopidogrel + AAS reduziu o número total de dias de hospitalização por causas cardiovasculares. O número
total de dias de hospitalização por causas cardiovasculares foi 30.276 para clopidogrel + AAS e 34.813 para
+ AAS.
O efeito de clopidogrel + AAS para o desfecho primário (isto é, eventos vasculares importantes) e AVC foi
consistente em todos os subgrupos.
Farmacodinâmica
O clopidogrel é um pró-fármaco, e um de seus metabólitos é inibidor da agregação plaquetária. O clopidogrel
deve ser metabolizado pelas enzimas do citocromo P-450 para produzir o metabólito ativo que inibe a
agregação plaquetária. O metabólito ativo de clopidogrel inibe, seletivamente, a ligação da adenosina difosfato
(ADP) ao seu receptor plaquetário P2Y12 e, subsequente, ativação do complexo glicoproteíco GPIIb/IIIa
mediado por
ADP, e portanto, inibição da agregação plaquetária. Devido à ligação irreversível, as plaquetas expostas estão
com suas vidas úteis afetadas (aproximadamente 7-10 dias) e a recuperação da função plaquetária normal
ocorre a uma taxa consistente da movimentação plaquetária. A agregação plaquetária induzida por agonistas,
exceto por ADP, também é inibida pelo bloqueio da amplificação da ativação plaquetária por liberação de
ADP.
Nem todos os pacientes terão inibição plaquetária adequada uma vez que o metabólito ativo é formado pelas
enzimas do citocromo P-450, sendo algumas destas enzimas polimórficas ou sujeitas à inibição por outras
drogas.
Doses repetidas de 75 mg por dia apresentaram inibição substancial na agregação plaquetária induzida pelo
ADP a partir do primeiro dia e esta inibição aumentou progressivamente e atingiu o estado de equilíbrio (40 a
60%, em média, de inibição) entre o terceiro e o sétimo dia de administração. Uma vez descontinuado o
tratamento, a agregação plaquetária e o tempo de sangramento retornam gradualmente aos valores basais
dentro de 5 dias, em geral.
Farmacocinética
Absorção: após dose oral única e repetida de 75 mg ao dia, o clopidogrel é rapidamente absorvido. O pico
médio do nível plasmático de clopidogrel inalterado (aproximadamente 2,2 – 2,5 ng/mL após a dose única
oral) ocorreu aproximadamente 45 minutos após a ingestão. A absorção é de, pelo menos 50%, baseada com a
excreção
urinária de metabólitos de clopidogrel.
Distribuição: o clopidogrel e o seu principal metabólito circulante (inativo) ligam-se reversivelmente in vitro
às proteínas do plasma humano (98% e 94%, respectivamente). A ligação não é saturável in vitro na
concentração de 100 mg/L.
Metabolismo: o clopidogrel é extensivamente metabolizado pelo fígado. O clopidogrel é metabolizado por
duas vias metabólicas principais: uma mediada pelas esterases conduzindo à hidrólise em seus derivados de
ácido carboxílico inativos (85% do metabólito circulante), e outra mediada pelos múltiplos citocromos P-450.
O clopidogrel é primeiramente metabolizado a um metabólito intermediário: 2-oxo-clopidogrel. O
metabolismo subsequente do metabólito intermediário 2-oxo-clopidogrel resulta na formação de metabólito
ativo, um tiol derivado de clopidogrel. In vitro, esta via metabólica é mediada pelas enzimas CYP3A4,
CYP2C19, CYP1A2 e CYP2B6. O metabólito ativo tiol liga-se rápida e irreversivelmente ao receptor
plaquetário, consequentemente inibindo a agregação plaquetária.
O Cmax do metabólito ativo é duas vezes maior após uma única dose de ataque de 300 mg de clopidogrel do
que após 4 dias na dose de manutenção de 75 mg. O Cmax ocorre aproximadamente 30 a 60 minutos após a
dose.
Eliminação: após administração oral de clopidogrel marcado com 14
C, em seres humanos, aproximadamente
50% são excretados na urina e aproximadamente 46% nas fezes no intervalo de 120 horas após a dose. Após
dose oral única de 75 mg, o clopidogrel apresenta meia-vida de aproximadamente 6 horas. A meia-vida de
eliminação do principal metabólito circulante (inativo) foi de 8 horas, após administração única e em dose
repetida.
Bissulfato de clopidogrel 75 mg – comprimidos revestidos – VPS 05
Farmacogenética: a CYP2C19 está envolvida na formação dos metabólitos ativo e intermediário (2-oxo-
clopidogrel). Os efeitos antiplaquetários e farmacocinéticos do metabólito ativo de clopidogrel, medido pelo
ensaio ex vivo da agregação plaquetária, difere segundo o genótipo da enzima CYP2C19. O alelo CYP2C19*1
corresponde ao funcionamento total do metabolismo enquanto que os alelos CYP2C19*2 e CYP2C19*3 não
são funcionais. Os alelos CYP2C19*2 e CYP2C19*3 são responsáveis pela maioria dos alelos para função
reduzida em metabolizadores lentos brancos (85%) e asiáticos (99%). Os outros alelos associados à ausência
ou redução do metabolismo são menos frequentes e incluem, mas não são limitados, CYP2C19*4, *5, *6, *7 e
*8. Um paciente em condição de metabolizador lento irá possuir dois alelos sem função, conforme descrito
acima. As frequências divulgadas para os genótipos dos metabolizadores lentos de CYP2C19 são
aproximadamente 2% para brancos, 4% para negros e 14% para chineses.
Um estudo cruzado em 40 indivíduos sadios, 10 em cada grupo de metabolizadores da CYP2C19
(ultrarrápido, extensivo, intermediário e lento), avaliou a farmacocinética e a reposta antiplaquetária usando
300 mg seguido de
75 mg/dia e 600 mg seguido de 150 mg/dia, em um total de 5 dias (estado de equilíbrio). Não foram
observadas diferenças fundamentais na exposição do metabólito ativo e inibição média de agregação
plaquetária (IAP) entre metabolizadores ultrarrápidos, extensivos e intermediários. Em metabolizadores lentos,
a exposição do metabólito ativo foi reduzida em 63-71% comparada aos metabolizadores extensivos. Após a
posologia de 300 mg/75 mg, as respostas antiplaquetárias foram reduzidas nos metabolizadores lentos com
IAP médio (ADP 5
M) de 24% (24 horas) e 37% (dia 5) quando comparado a IAP de 39% (24 horas) e 58% (dia 5) nos
metabolizadores extensivos e 37% (24 horas) e 60% (dia 5) nos metabolizadores intermediários. Quando os
metabolizadores lentos receberam a dose de 600 mg/150 mg, a exposição do metabólito ativo foi maior que
com a dose de 300 mg/75 mg. Adicionalmente, a IAP foi 32% (24 horas) e 61% (Dia 5), os quais foram
maiores que em metabolizadores lentos recebendo dose de 300 mg/75 mg, e foram similares ao outro grupo de
metabolizadores da CYP2C19 recebendo a dose de 300 mg/75 mg. Uma posologia apropriada para esta
população de pacientes não foi estabelecida nos resultados de estudos clínicos.
Em uma metanálise incluindo 6 estudos com 335 indivíduos tratados com clopidogrel no estado de equilíbrio,
foi demonstrado que a exposição ao metabólito ativo diminuiu em 28% para metabolizadores intermediários, e
72% para metabolizadores lentos enquanto a inibição da agregação plaquetária (ADP 5 M) foi reduzida com
diferenças na IAP de 5,9% e 21,4%, respectivamente, quando comparada aos metabolizadores extensivos.
A influência do genótipo CYP2C19 nos resultados clínicos em pacientes tratados com clopidogrel não foi
avaliada em testes controlados, prospectivos, randomizados. Houve um número de análise retrospectiva, no
entanto, para avaliar este efeito em pacientes tratados com clopidogrel para os quais há resultados de
genotipagem: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38
(n=1477), E ACTIVE-A (n=601), bem como um número de estudos de coorte divulgados.
Em 3 dos estudos de coorte (Collet, Sibbing, Giusti) e TRITON-TIMI 38 o grupo combinado de pacientes com
estado metabolizador intermediário ou lento tiveram uma taxa maior de eventos cardiovasculares (morte, IM e
AVC) ou trombose de stent comparada aos metabolizadores extensivos.
Em um estudo de coorte (Simon) e CHARISMA, uma taxa de evento aumentada foi observada somente em
metabolizadores lentos quando comparado aos metabolizadores extensivos.
Em um estudo de coorte (Trenk), CURE, CLARITY e ACTIVE-A, não foi observado taxa de evento
aumentado nos estados dos metabolizadores.
Nenhuma destas análises foi adequadamente classificada para detectar diferenças nos resultados nos
metabolizadores lentos.
Populações especiais
A farmacocinética do metabólito ativo de clopidogrel não é conhecida em populações especiais.
Pacientes idosos: em voluntários idosos (≥ 75 anos) comparados com voluntários jovens e saudáveis, não
foram encontradas diferenças na agregação plaquetária e no tempo de sangramento. Não é necessário ajuste na
dose em pacientes idosos.
Pacientes com insuficiência renal: após doses diárias repetidas de 75 mg de bissulfato de clopidogrel, em
pacientes com insuficiência renal severa (clearance de creatinina de 5 a 15 mL/min), a inibição da agregação
plaquetária induzida pelo ADP foi menor (25%) que aquela observada em voluntários saudáveis, porém, o
prolongamento do tempo de sangramento foi similar ao de indivíduos saudáveis que receberam 75 mg de
bissulfato de clopidogrel por dia.
Sexo: em um pequeno estudo comparativo entre homens e mulheres, observou-se nas mulheres, uma menor
inibição da agregação plaquetária induzida pelo ADP, não havendo, entretanto, diferenças no prolongamento
do tempo de sangramento. Em um grande estudo clínico controlado (CAPRIE), a incidência de desfechos
clínicos, outros eventos adversos clínicos e parâmetros clínicos laboratoriais anormais foram semelhantes entre
homens e mulheres.
Etnia: a prevalência de alelos CYP2C19 que resultam em metabolismo lento e intermediário de CYP2C19
difere conforme a etnia (vide Farmacocinética e Farmacogenética). Dados limitados da literatura em
populações asiáticas estão disponíveis para avaliar a implicação clínica da genotipagem do CYP nos resultados
clínicos.
Pacientes Pediátricos: não há dados disponíveis.
Pacientes com insuficiência hepática: após doses repetidas de 75 mg diários de bissulfato de clopidogrel por
10 dias em pacientes com insuficiência hepática grave, a inibição da agregação plaquetária induzida por ADP
foi semelhante à observada em indivíduos saudáveis. A média de prolongamento do tempo de sangramento
também foi semelhante nos dois grupos.
- Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer dos componentes do produto.
- Sangramento patológico ativo, como úlcera péptica ou hemorragia intracraniana.
Distúrbios hematológicos e sangramento
Devido ao risco de sangramento e efeitos hematológicos indesejáveis, a contagem de células sanguíneas e/ou
outros testes apropriados devem ser considerados sempre que surgirem sintomas clínicos suspeitos durante o
tratamento (vide Reações Adversas). Devido ao risco aumentado de sangramento, a administração
concomitante de varfarina e clopidogrel deve ser realizada com cautela.
Como qualquer outro agente antiplaquetário, clopidogrel deve ser utilizado com cautela em pacientes que se
encontram sob risco aumentado de sangramento decorrente de trauma, cirurgia ou outras condições
patológicas, e em pacientes que estejam sob tratamento com ácido acetilsalicílico, heparina, inibidores da
glicoproteína IIb/IIIa, anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), ou inibidores seletivos da recaptação de
serotonina (ISRSs). Se um paciente for submetido a uma cirurgia eletiva e não for desejável o efeito
antiplaquetário, clopidogrel deve ser descontinuado 5 a 7 dias antes da cirurgia.
O clopidogrel prolonga o tempo de sangramento e deve ser usado com cautela em pacientes que tiveram lesões
com propensão a sangrar (particularmente gastrintestinal e intraocular). Os medicamentos que podem induzir
lesões gastrintestinais (como ácido acetilsalicílico - AAS e anti-inflamatórios não esteroidais - AINEs) devem
ser usados com cautela em pacientes tomando clopidogrel.
Bissulfato de clopidogrel 75 mg – comprimidos revestidos – VPS 05
Os pacientes devem ser avisados que pode demorar mais que o usual para parar o sangramento quando eles
tomarem clopidogrel isolado ou em combinação com AAS, e que devem relatar qualquer sangramento
incomum (local ou duração) ao médico. Os pacientes devem informar aos médicos e dentistas que eles estão
tomando clopidogrel antes que qualquer cirurgia seja marcada e antes de tomar qualquer outro medicamento.
Acidente vascular cerebral recente
Em pacientes com alto risco de eventos isquêmicos recorrentes com ataque isquêmico transitório ou AVC
recente, a associação de AAS e clopidogrel evidenciou aumento de sangramentos maiores. Portanto, esta
associação deve ser feita com precaução fora de situações clínicas nas quais os benefícios foram comprovados.
Púrpura Trombocitopênica Trombótica (PTT)
Muito raramente têm sido reportados casos de púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) após o uso de
clopidogrel, algumas vezes após uma pequena exposição ao clopidogrel. Isto se caracteriza por
trombocitopenia e anemia hemolítica microangiopática, podendo estar associada com sintomas neurológicos,
disfunção renal ou febre. A PTT é uma condição potencialmente fatal requerendo tratamento imediato,
incluindo plasmaferese (troca plasmática).
Hemofilia adquirida
Hemofilia adquirida tem sido relatada após o uso de clopidogrel. Em casos confirmados de prolongamento
isolado do Tempo de Tromboplastina Parcial ativada (TTPa) com ou sem sangramento, hemofilia adquirida
deve ser considerada. Pacientes com diagnóstico confirmado de hemofilia adquirida devem ser monitorados e
tratados por especialistas e clopidogrel deve ser descontinuado.
Citocromo P450 2C19 (CYP2C19)
Farmacogenética: em pacientes metabolizadores lentos da CYP2C19, clopidogrel nas doses recomendadas
forma menos do metabólito ativo de clopidogrel e tem um efeito menor na função plaquetária. Os
metabolizadores lentos com síndrome coronariana aguda ou submetidos a intervenção coronariana percutânea
tratados com clopidogrel nas doses recomendadas podem apresentar maiores taxas de eventos cardiovasculares
do que os pacientes com função da CYP2C19 normal (vide Farmacocinética e Farmacogenética). Testes para
identificar o genótipo CYP2C19 estão disponíveis; estes testes podem ser usados como uma ajuda na
determinação da estratégia terapêutica. Considerar o uso de doses maiores de clopidogrel em pacientes que são
conhecidamente metabolizadores lentos da CYP2C19 (vide Farmacogenética e Posologia).
Sensibilidade cruzada entre tienopiridinas
Pacientes devem ser avaliados quanto à história de hipersensibilidade com outra tienopiridina (como
ticlopidina, prasugrel), já que reatividade cruzada entre tienopiridinas tem sido reportada (vide “Reações
Adversas”). As tienopiridinas podem causar reações alérgicas médias a severas, tais como: rash, angioedema,
ou reações hematológicas como trombocitopenia e neutropenia.
Pacientes que desenvolveram reações alérgicas e/ou hematológicas anteriormente a alguma tienopiridina pode
ter um maior risco de desenvolvimento da mesma ou nova reação a outra tienopiridina. Monitoramento para
sensibilidade cruzada é aconselhado.
Populações especiais
Insuficiência renal: a experiência com clopidogrel é limitada em pacientes com insuficiência renal severa.
Portanto, clopidogrel deve ser usado com cautela nesta população.
Doença hepática: a experiência é limitada em pacientes com doença hepática severa que possam apresentar
diátese hemorrágica. Clopidogrel deve ser utilizado com cautela nesta população.
Pacientes com intolerância à galactose
Em virtude da presença de lactose nos excipientes, os pacientes com problemas hereditários raros de
intolerância à galactose, como deficiência de Lapp lactase ou a má absorção glicose-galactose, não devem
utilizar este medicamento.
Efeitos na capacidade de conduzir/operar máquinas
Não foi observada qualquer alteração na capacidade de condução ou desempenho psicométrico dos pacientes
após administração de clopidogrel.
Gravidez e lactação
Bissulfato de clopidogrel não deve ser usado durante a gravidez a menos que na opinião do médico seja
evidente a sua necessidade.
Categoria de risco na gravidez: categoria B. Este medicamento não deve ser utilizado por
mulheres grávidas sem orientação médica.
Visto que muitos fármacos são excretados no leite materno, e devido ao risco potencial de reações adversas
sérias no lactente, deve-se tomar a decisão de interromper a amamentação ou descontinuar o tratamento com
Trombolíticos: a segurança da administração concomitante de clopidogrel, trombolíticos e heparina foi
estudada em pacientes com IM agudo. A incidência de hemorragias clinicamente significativas foi similar
aquela
observada quando trombolíticos e heparina foram administrados concomitantemente com AAS.
Inibidores da glicoproteína IIb/IIIa: como uma interação farmacodinâmica entre clopidogrel e os inibidores
da glicoproteína IIb/IIIa é possível, a utilização concomitante desses dois produtos deve ser feita com cautela.
Anticoagulantes injetáveis: como a interação farmacodinâmica de clopidogrel e heparina é possível, o uso
concomitante necessita ser feito com cuidado.
Anticoagulante oral: devido ao risco aumentado de sangramento a administração concomitante de varfarina e
clopidogrel necessita ser avaliada com cautela.
Ácido acetilsalicílico: devido a uma possível interação farmacodinâmica entre o clopidogrel e o AAS, o uso
concomitante desses dois produtos deve ser feito com cautela. Entretanto a associação de clopidogrel e AAS
(75
- 325 mg uma vez ao dia) tem sido feita por até um ano.
Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs): AINEs e clopidogrel devem ser coadministrados com cautela.
Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs): uma vez que estes medicamentos afetam a
ativação plaquetária e aumentam o risco de sangramento, a administração concomitante de clopidogrel e os
ISRSs deve ser realizada com cautela.
Outras terapias concomitantes: uma vez que clopidogrel é metabolizado em seu metabólito ativo
parcialmente pela enzima CYP2C19, seria esperado que o uso de medicamentos que inibem a atividade desta
enzima resulte na diminuição do nível do metabólito ativo de clopidogrel. A relevância clínica desta interação
é indeterminada. O uso concomitante de inibidores fortes ou moderados da CYP2C19 (por exemplo,
omeprazol e esomeprazol) é desaconselhado (vide Advertências e Precauções e Farmacocinética). Caso um
inibidor de bomba de próton seja usado concomitantemente ao clopidogrel, considerar o uso de um com menos
atividade inibidora da CYP2C19, como o pantoprazol.
Em dois estudos realizados, clopidogrel (dose padrão) foi usado em associação com omeprazol 80mg. Em um
destes estudos os dois fármacos foram administrados no mesmo horário e no segundo estudo, com diferença de
Bissulfato de clopidogrel 75 mg – comprimidos revestidos – VPS 05
12 horas. Estes estudos demonstraram resultados similares onde houve a diminuição tanto no nível do
metabólito ativo do clopidogrel quanto na inibição da agregação plaquetária.
Em outro estudo que analisou o uso concomitante de clopidogrel (dose padrão) e pantoprazol 80mg, observou-
se também a diminuição tanto no nível do metabólito ativo do clopidogrel quanto na inibição da agregação
plaquetária, porém, com índices menores que os observados com o omeprazol.
Não foram observadas interações farmacodinâmicas clinicamente significativas quando da administração
concomitante de clopidogrel e atenolol, nifedipina ou atenolol e nifedipina concomitantemente. Além disso, a
atividade farmacodinâmica de clopidogrel não foi significativamente influenciada pela coadministração de
fenobarbital ou estrogênio.
As farmacocinéticas da digoxina ou da teofilina não foram alteradas pela administração concomitante de
clopidogrel. Os antiácidos não alteraram a absorção do clopidogrel.
Embora a administração de 75 mg/dia de clopidogrel não modificou a farmacocinética da S-varfarina (um
substrato da CYP2C9) ou coeficiente internacional normatizado (CIN) em pacientes recebendo terapia com
varfarina a longo prazo, a coadministração de clopidogrel e varfarina aumenta o risco de sangramento devido
aos efeitos independentes na homeostase. No entanto, em altas concentrações in vitro, clopidogrel inibe a
CYP2C9.
É improvável que clopidogrel possa interferir no metabolismo de fármacos como a fenitoína, tolbutamida e
AINEs que são metabolizados pelo citocromo P-450 2C9. Dados do estudo CAPRIE indicam que a fenitoína e
a tolbutamida podem ser coadministradas com clopidogrel de forma segura.
Além dos estudos de interação específicos acima mencionados, os pacientes admitidos nos amplos estudos
clínicos (CAPRIE e CURE) receberam uma variedade de medicações concomitantes, incluindo diuréticos,
betabloqueadores, inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), antagonistas do cálcio, redutores
do colesterol, vasodilatadores coronarianos, antidiabéticos (incluindo insulina), antiepléticos, antagonistas
GPIIb/IIIa e terapia de reposição hormonal, sem evidência de interações adversas clinicamente significativas.
Interação em exames laboratoriais e não laboratoriais
Foram detectados muito raramente alterações nos testes de função hepática e aumento da creatinina sanguínea.
Interação com alimentos
Bissulfato de clopidogrel pode ser administrado com ou sem alimentos.
Bissulfato de clopidogrel deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC). Proteger da umidade.
Prazo de validade: 2 4 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas e organolépticas
Comprimido revestido, cor de rosa, circular, liso em ambas as faces.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Bissulfato de clopidogrel 75 mg – comprimidos revestidos – VPS 05
Bissulfato de clopidogrel deve ser administrado com líquido, por via oral. BISSULFATO DE
CLOPIDOGREL pode ser administrado antes, durante ou após as refeições.
Nas situações de IM e AVC isquêmico recentes ou doença arterial periférica estabelecida, a dose recomendada
de bissulfato de clopidogrel é de 75 mg em dose única diária.
Síndrome Coronária Aguda
Para pacientes com SCA sem elevação do segmento ST (angina instável ou IM sem presença de onda Q),
Bissulfato de clopidogrel deve ser iniciado com dose de ataque de 300 mg e mantido com uma dose única
diária de 75 mg. O acido acetilsalicílico (AAS) (75 a 325 mg em dose única diária) deve ser iniciado e
continuado em combinação com bissulfato de clopidogrel. No estudo CURE, a maioria dos pacientes com
SCA, também receberam heparina.
Para pacientes com IM com elevação do segmento ST, a dose recomendada de bissulfato de clopidogrel é de
75 mg em dose única diária, administrada em associação com AAS, com ou sem trombolítico. Bissulfato de
clopidogrel deve ser iniciado com ou sem dose de ataque (300 mg foi utilizado no estudo CLARITY).
Fibrilação atrial
O bissulfato de clopidogrel deve ser administrado em dose única diária de 75 mg. O AAS (75-100 mg ao dia)
deve ter seu uso iniciado e continuado em combinação com o clopidogrel (vide item eficácia clínica).
Não há estudos dos efeitos de bissulfato de clopidogrel administrado por vias não recomendadas. Portanto,
por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral.
Populações especiais
Farmacogenética: pacientes que apresentam uma metabolização lenta da enzima CYP2C19 (enzima
localizada no fígado) apresentam uma diminuição da resposta antiplaquetária do clopidogrel. Uma posologia
maior para estes pacientes aumenta a resposta antiplaquetária. O uso de doses maiores de clopidogrel deve ser
considerado, porém a posologia apropriada para esta população de pacientes não foi estabelecida em ensaios
clínicos.
Pacientes Pediátricos: a segurança e a eficácia não foram estabelecidas na população pediátrica.
Pacientes idosos: nenhum ajuste na dosagem se faz necessário para os pacientes idosos.
Pacientes com insuficiência nos rins e no fígado: nenhum ajuste na dosagem se faz necessário.
Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.
Os efeitos adversos clinicamente relevantes observados nos estudos CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT e
ACTIVE-A são discutidos abaixo.
Distúrbios hemorrágicos:
No estudo CAPRIE a incidência global de hemorragia nos pacientes tratados tanto com clopidogrel e AAS foi
a mesma (9,3%). A incidência de casos severos foi de 1,4% para o clopidogrel e 1,6% para o AAS. Em
pacientes que receberam clopidogrel, as hemorragias gastrintestinais ocorreram a uma taxa de 2,0% e
requereram hospitalização em 0,7%. Nos pacientes que receberam AAS, as taxas correspondentes foram 2,7%
e 1,1%, respectivamente. A incidência global de outros tipos de hemorragia foi superior no grupo que recebeu
clopidogrel em comparação aquele que recebeu AAS (7,3% vs 6,5%). No entanto, a incidência de reações
Bissulfato de clopidogrel 75 mg – comprimidos revestidos – VPS 05
adversas severas foi similar para ambos os grupos de tratamento (0,6% vs 0,4%). As reações adversas mais
frequentemente relatadas foram: púrpura/equimoses e epistaxe. Outras reações adversas menos frequentemente
relatadas foram hematoma, hematúria e hemorragia ocular (principalmente conjuntival).
A incidência de hemorragia intracraniana foi de 0,4% com clopidogrel comparada a 0,5% com o AAS.
No estudo CURE houve um aumento de sangramentos de maior e menor gravidade entre o grupo que tomou
clopidogrel + AAS comparado ao que fez uso de AAS + placebo (3,7% de registros de eventos vs 2,7%,
respectivamente para sangramentos mais graves e 5,1% vs 2,4% para sangramentos de menor gravidade). Os
principais locais de sangramentos de maior gravidade incluíram o trato gastrintestinal e sítios de punção-
arterial.
O aumento do risco de morte por sangramento no grupo de clopidogrel e AAS comparado com o placebo e
AAS não foi estatisticamente significante (2,2% vs 1,8%). Não houve diferença entre os dois grupos nos
registros de sangramentos fatais (0,2% em ambos os grupos). A relação de sangramentos de maior gravidade
sem risco de morte foi significativamente maior no grupo de clopidogrel e AAS quando comparado com o
grupo de placebo e AAS (1,6% vs 1%), e a incidência de sangramento intracraniano foi de 0,1% em ambos os
grupos.
A taxa de sangramentos de maior gravidade no grupo tratado com clopidogrel e AAS foi dose dependente de
AAS (<100mg: 2,6%, 100-200mg: 3,5%, > 200mg: 4,9%). O mesmo ocorreu para os sangramentos de maior
gravidade no grupo tratado com placebo e AAS (<100mg: 2,0%, 100-200mg: 2,3%, >200mg: 4,0%).
Não houve um aumento de sangramento dentro dos sete dias após a realização de cirurgias de revascularização
em pacientes que interromperam a terapia mais de cinco dias antes da cirurgia (4,4% no grupo tratado com
clopidogrel + AAS vs 5,3% no grupo tratado com placebo + AAS). Nos pacientes que permaneceram em uso
da terapia dentro de cinco dias para a cirurgia de revascularização, os registros de eventos foram 9,6% para
clopidogrel e AAS e 6,3% para placebo e AAS.
No estudo CLARITY, a incidência de sangramentos importantes (definidos como sangramento intracraniano
ou sangramento associado com uma queda na hemoglobina > 5 g/dL) foi similar entre os grupos (1,3% vs
1,1% no grupo clopidogrel + AAS e no grupo placebo + AAS, respectivamente). Isto foi consistente através de
subgrupos de pacientes definidos pelas características do estado basal e o tipo de fibrinolítico ou terapia com
heparina. A incidência de sangramento fatal (0,8% vs 0,6% no grupo tratado com clopidogrel + AAS e no
grupo com placebo
+ AAS, respectivamente) e hemorragia intracraniana (0,5% vs 0,7%, respectivamente) foram pequenas e
similares em ambos os grupos.
A relação global de sangramento maior não-cerebral ou sangramento cerebral no estudo COMMIT foi pequena
e similar em ambos os grupos.
No estudo ACTIVE-A, a taxa de hemorragia importante foi mais significativa no grupo de pacientes tratados
com clopidogrel + AAS que no grupo que usou placebo + AAS (6,7% versus 4,3%). Hemorragia importante
foi principalmente de origem extracraniana em ambos os grupos (5,3% no grupo clopidogrel + AAS; 3,5% no
grupo placebo + AAS) e no trato gastrintestinal (3,5% vs 1,8%). Houve um excedente de hemorragia
intracraniana no grupo tratado com clopidogrel + AAS comparado com o grupo placebo + AAS (1,4% versus
0,8%, respectivamente). Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos nas taxas de
hemorragia fatal e acidente vascular cerebral (AVC) hemorrágico (0,8% e 0,6%, respectivamente).
Distúrbios hematológicos:
No estudo CAPRIE, foi observado, neutropenia severa (< 0,450 g/L) em quatro pacientes tratados com
clopidrogel (0,04%) e em dois pacientes tratados com o AAS (0,02%). Dois dos 9.599 pacientes que
receberam clopidrogel e nenhum dos 9.586 pacientes que receberam AAS tiveram contagem de neutrófilos
igual a zero. Embora seja mínimo o risco de mielotoxicidade com clopidrogel, esta possibilidade deve ser
considerada quando um paciente em uso de clopidrogel apresentar febre ou outros sinais de infecção.
Durante o tratamento com clopidogrel ocorreu um caso de anemia aplástica.
A incidência de trombocitopenia severa (< 80g/L) foi de 0,2% para o grupo tratado com clopidogrel e 0,1%
para o grupo com AAS. Foram muito raros os relatos de casos com contagem plaquetária < 30g/L.
A seguinte taxa de frequência CIOMS é utilizada, quando aplicável:
Reação muito comum (>1/10); reação comum (>1/100 e <1/10); reação incomum (>1/1.000 e <1/100); reação
rara (>1/10.000 e <1/1.000); reação muito rara (<1/10.000); desconhecida (não pode ser estimada pelos dados
disponíveis).
Sistema nervoso central e periférico:
- Incomum: dor de cabeça, tontura, parestesia;
- Rara: vertigens.
Gastrintestinais:
- Comum: dispepsia, dor abdominal e diarreia;
- Incomum: náusea, gastrite, flatulência, constipação, vômito, úlcera gástrica, úlcera duodenal.
Plaquetas, sangramento e distúrbios da coagulação:
- Incomum: aumento do tempo de sangramento, decréscimo do número de plaquetas.
Pele e anexos:
- Incomum: rash e prurido.
Glóbulos brancos e sistema retículo endotelial
- Incomum: leucopenia, diminuição de neutrófilos e eosinofilia.
Reações adversas após o início da comercialização:
As frequências para as seguintes reações adversas são desconhecidas (não pode ser estimada pelos dados
Sangue e sistema linfático:
- Casos graves de sangramentos principalmente na pele, sistema músculo esquelético, olhos (conjuntiva,
ocular e retina), e sangramento do trato respiratório, epistaxe, hematúria, hemorragia de ferida operatória,
casos de sangramentos com resultados fatais (especialmente hemorragias intracranianas, gastrintestinais e
retroperitoneais), agranulocitose, anemia aplástica/pancitopenia, púrpura trombocitopênica trombótica (PTT),
hemofilia A adquirida.
Sistema imunológico:
- Reação anafilática, doença do soro.
- Reação cruzada de hipersensibilidade à droga entre tienopiridinas (como ticlopidina, prasugrel) (vide
“Advertências e Precauções”).
Alterações psiquiátricas:
- Confusão, alucinação.
Sistema nervoso:
- Alteração no paladar
Sistema vascular:
- Vasculite, hipotensão.
Distúrbios respiratórios, torácicos e no mediastino:
- Broncoespasmo, pneumonia intersticial, pneumonia eosinofílica.
Distúrbios gastrintestinais:
- Colite (incluindo ulcerativa ou colite linfocítica), pancreatite, estomatite.
Distúrbios hepatobiliares:
- Hepatite (não infecciosa), insuficiência hepática aguda.
Pele e tecido subcutâneo:
- Rash maculopapular, eritematoso ou exfoliativo, urticária, prurido, angioedema, dermatite bolhosa (eritema
multiforme, síndrome de Stevens Johnson, necrólise epidérmica tóxica), pustulose exantemática generalizada
aguda (PEGA), síndrome de hipersensibilidade medicamentosa, rash medicamentoso com eosinofilia e
sintomas sistêmicos (DRESS), eczema, líquen planus.
Aparelho músculo-esquelético, tecido conectivo e medula óssea:
- Artralgia, artrite, mialgia.
Distúrbios urinários e renais:
- Glomerulopatia.
Sistema Reprodutivo e distúrbios da mama:
- Ginecomastia
Alterações gerais e condições no local da administração:
- Febre.
Investigações:
- Teste de função hepática anormal e aumento da creatinina sanguínea.
Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação no país e, embora as
pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado
corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso,
notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,
disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária
Estadual ou Municipal.
A superdosagem com clopidogrel pode levar a um aumento do tempo de sangramento e subsequentes
complicações hemorrágicas. Terapia apropriada precisa ser considerada se sangramento for observado. Não foi
encontrado nenhum antídoto para a atividade farmacológica do clopidogrel. Se for necessária a correção
imediata do prolongamento do tempo de sangramento, a transfusão de plaquetas pode reverter os efeitos do
clopidogrel. Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
III) DIZERES LEGAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Reg. M.S.: 1.0047.0424
Farm. Resp.: Claudia Larissa S. Montanher
CRF-PR nº 17.379
Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 29/01/2015.
Registrado e Fabricado por:
Sandoz do Brasil Indústria Farmacêutica Ltda.
Rod. Celso Garcia Cid (PR-445), Km 87, Cambé-PR
CNPJ: 61.286.647/0001-16
Indústria Brasileira
Ou
Registrado e Importado por
Fabricado por:
Sandoz Private LTD.
Navi Mumbai - Índia
Bissulfato de clopidogrel 75 mg – comprimidos revestidos – VPS 05
Histórico de Alteração da Bula - Profissional
Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas
Data do
expediente
No.
Assunto
N° do
Data de
aprovação
Itens de bula
Versões
(VP/VPS)
Apresentações
relacionadas
28/06/2013 0520077136
Inclusão inicial de
texto de bula –
RDC 60/12
Inclusão inicial
de texto de bula
– RDC 60/12
28/06/2013 Versão Inicial VPS 01
75 mg
Comprimidos
revestidos
24/10/2013 0895634131
Notificação de
Alteração de Texto
de Bula – RDC
60/12
Alteração de
Texto de Bula –
24/10/2013
O QUE DEVO
SABER ANTES DE
USAR ESTE
MEDICAMENTO? /
ADVERTÊNCIAS E
PRECAUÇÕES
QUAIS OS MALES
QUE ESTE
MEDICAMENTO
PODE ME
CAUSAR? /
REAÇÕES
ADVERSAS