Bula do Evoposdo para o Profissional

Evoposdo®

Evolabis Produtos Farmacêuticos Ltda

Solução Injetável

20 mg/mL

BUPS18V00 2

EVOPOSDO®

etoposídeo

I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

APRESENTAÇÃO

solução injetável de 20 mg/mL em embalagem contendo 1 ampola de 5 mL (100 mg).

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: USO INJETAVEL POR INFUSÃO INTRAVENOSA LENTA.

USO ADULTO.

CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO.

COMPOSICÃO

Cada ampola de EVOPOSDO®

solução injetável, contem 100 mg de etoposídeo em 5 mL de solução; cada mL de solução contém 20 mg

de etoposídeo.

Veículo: álcool benzílico, polissorbato 80, álcool etílico e macrogol 400·.

II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

EVOPOSDO®

(etoposídeo) está indicado para o tratamento de:

- Carcinoma de pequenas células de pulmão;

- Leucemia aguda monocítica e mielomonocítica;

- Doença de Hodgkin;

- Linfoma não-Hodgkin;

- Tumores testiculares (em esquemas quimioterápicos combinados de primeira linha, com procedimentos cirúrgicos e/ou radioterápicos

adequados) e tumores testiculares refratários (em combinação com outros agentes quimioterápicos adequados, em pacientes com tumores

testiculares refratários que já tenham sofrido cirurgia adequada, tratamento quimioterápico e radioterápico).

O tratamento com etoposídeo como fármaco único em 307 pacientes com câncer de pulmão de pequenas células, dos quais 51% foram

pré-tratados com várias drogas induziu remissão em 38% dos pacientes, com 6% atingindo remissão completal

. Estes números mostram

que etoposídeo é um dos agentes mais ativos no tratamento do câncer de pulmão de pequenas células. De 250 pacientes com Linfoma

não-Hodgkin, 86 % dos quais eram pré-tratados, 36% responderam ao tratamento com etoposídeo, sendo que 6 % alcançaram taxa de

resposta completal

. O tratamento com etoposídeo como único medicamento resultou em taxa de resposta de 76 %, com 38% de remissões

completas em pacientes com linfoma não-Hodgkin que não receberam tratamento préviol

. Entretanto, em pacientes que receberam outras

linhas de quimioterapia previamente, a taxa de remissão global é de apenas 29%, com somente 2 remissões completas entre 216 tratadosl

.

Estes dados indicam que o etoposídeo é um dos mais ativos entre os agentes utilizados no tratamento de linfoma não- Hodgkin.

Taxa de remissão de 36% em 90 pacientes com câncer testicular seminomatoso e não-seminomatoso foi relatada, sendo que todos os pacientes

participantes do estudo foram pré-tratados intensivamente. Entretanto a duração média da resposta, de 3 meses, foi relativamente curtal

A leucemia mielo-monocítica aguda parece ser a mais sensível ao etoposídeo do que outras formas de leucemias. As taxas de resposta são da

ordem de 35 %, com 24 % de remissões completas, mas, novamente, provavelmente devido ao prétratamento intensivo, o tempo de duração da

remissão foi curto (duração mediana de resposta = 3 meses). Ao todo, 241 pacientes com leucemia não-linfocítica aguda pode ser avaliada, a

taxa de resposta cumulativa sendo 22 % com 10 % de remissão completal

O etoposídeo também foi associado a boas respostas em associação com outros quimioterápicos. Estudo de Noda, 2002 mostrou que regime de

quimioterapia contendo etoposídeo, cisplatina, epirrubicina ciclofosfamida e cisplatina prolongou a sobrevida global (HR = 0,69, 95% CI 0,53-

0,90, P = 0,007), a sobrevida livre de progressão (HR = 0,58 IC 95% 0,44-0,77, P <0,0001) e taxa de resposta global (RR = 1,26, IC de 95%

1,051,51, P = 0,01) em pacientes com carcinoma do pulmão pequenas células. Entretanto, foi observado alto índice de toxicidade

hematológica2

1.H. Schmoll. Review of etoposide single-agent activity. Cancer Treatment Reviews, 1982 (9, Suppl A): 21-30.

2.Noda K, Nishiwaki Y, Kawahara M, Negoro S, Sugiura T, Yokoyama A et al. Irinotecan plus cisplatin compared with etoposide plus cisplatin

for extensive small-cell lung cancer. N Engl J Med 2002; 346: 85-91

Propriedades Farmacodinâmicas

O etoposídeo é um agente antineoplásico, derivado semissintético da podofilotoxina.

O mecanismo de ação do etoposídeo não é exatamente conhecido; no entanto, este fármaco parece produzir efeitos citotóxicos que causam

alterações do DNA, inibindo ou alterando a síntese do DNA. O etoposídeo parece ser dependente do ciclo celular e da fase cíclica especifica,

induzindo a suspensão da fase G2 e destruindo preferencialmente as células dessa fase e de fases S tardias. Foram observadas duas respostas

dose-dependentes diferentes. As concentrações elevadas (≥ 10 mcg/mL) causam lise das células em início de mitose. As baixas concentrações

(0,3 a 10 mcg/mL) inibem o início da prófase celular. Os danos induzidos ao DNA pelo etoposídeo parecem estar relacionados com a

citotoxicidade do fármaco. O etoposídeo parece induzir, indiretamente, rupturas na fita única do DNA.

Propriedades Farmacocinéticas

• Distribuição

Após a administração intravenosa do etoposídeo, os picos das concentrações plasmáticas e as curvas da concentração plasmática vs tempo

(AUC) mostram uma variação interindividual significativa. A distribuição do etoposídeo nos tecidos e fluidos corporais não foi completamente

caracterizada. A administração intravenosa do etoposídeo leva a uma rápida distribuição. O volume aparente de distribuição no estado de

equilíbrio é, em media, de 20 a 28% do peso corporal. Após a administração intravenosa, o etoposídeo é minimamente distribuído no fluido

pleural, tendo sido detectado na saliva, fígado, baço, rins, miométrio, tecido cerebral saudável e tecido neoplásico cerebral. Os estudos

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realizados sugerem uma distribuição mínima na bile. Desconhece-se se o etoposídeo é excretado no leite materno. Os estudos em animais

demonstraram que o etoposídeo atravessa a placenta. O etoposídeo tem pequena penetração no sistema nervoso central (SNC), com

concentrações do fármaco no fluído cérebro-espinhal oscilando de valores indetectáveis até menos do que 5% das concentrações plasmáticas.

Dados limitados sugerem que o etoposídeo se distribui mais rapidamente no tecido neoplásico cerebral do que no tecido cerebral saudável. As

concentrações de etoposídeo se mostram mais elevadas no tecido pulmonar saudável do que em metástases pulmonares, mas aquelas detectadas

nos tumores primários do miométrio foram semelhantes às encontradas no tecido saudável do miométrio. In vitro, a ligação do etoposídeo às

proteínas séricas é cerca de 94%, numa concentração de 10 mcg/mL.

• Metabolismo

Estudos in vitro sugerem que a ativação metabólica do etoposídeo por oxidação para o derivado orto-quinona pode desempenhar um papel

essencial na sua atividade contra o DNA. Aproximadamente, 66% do etoposídeo é metabolizado.

• Eliminação

Após a administração intravenosa, foi reportado um decréscimo bifásico das concentrações plasmáticas do etoposídeo; contudo, alguns dados

indicam que o fármaco pode apresentar uma eliminação trifásica com prolongamento da fase terminal. Em adultos com função renal e hepática

normais, a meia-vida media do fármaco é de 0,6 a 2 horas na fase inicial e de 5,3 a 10,8 horas na fase terminal. Em crianças com função renal e

hepática normais, a meia-vida média é de 0,6 a 1,4 horas na fase inicial e de 3 a 5,8 horas na fase terminal. Após 72 horas, 44% da dose

administrada foi excretada na urina, 29% como fármaco inalterado e 15% como metabólito. A eliminação nas fezes varia entre menos de 2% a

16%, num período de 72 horas. O clearance plasmático total do etoposídeo foi relatado como variando de 19-28 mL/minuto/m2

nos adultos e

18-39 mL/minuto/m2

em crianças com funções renal e hepática normais. O clearance renal representa aproximadamente 30-40% do clearance

plasmático total. Pode ser necessário um ajuste posológico em pacientes com disfunção renal ou hepática.

Dados de Segurança Pré-clínicos

A DL50 intravenosa do etoposídeo foi de 220, 82 e 49 mg/kg em camundongos, ratos e coelhos respectivamente. Em cães, a dose máxima não

letal foi ≤ 20 mg/kg. Os principais alvos após uma dose única foram o sistema hemolinfopoiético, o trato gastrintestinal e os testículos. Sinais

leves de toxicidades hepática e renal foram observados em cães.

Os efeitos tóxicos após administrações parenterais repetidas de etoposídeo foram investigados em ratos e cães.

Os principais alvos nessas espécies foram o sistema hemolinfopoiético, o trato gastrintestinal, a bexiga urinária e os órgãos reprodutivos

masculinos. Ao contrário do que se observa na toxicidade subaguda, nenhum efeito grave no trato gastrintestinal foi observado após uso

crônico de doses. A maioria das alterações regrediu durante o período de recuperação, com exceção daquelas detectadas no trato geniturinário.

Etoposídeo foi genotóxico em testes realizados in vitro e in vivo e tóxico aos órgãos reprodutivos masculinos. Apesar disso, a fertilidade não

foi reduzida em ratos e etoposídeo não modificou os parâmetros gestacionais em ratas e coelhas, mesmo em doses que se provaram

consideravelmente tóxicas para mães e fetos em ambas espécies e causaram malformações e anormalidades em ratos. Nenhuma toxicidade de

longo prazo foi observada na geração F1 e a geração F2 não pareceu ser afetada pelo tratamento. Não existem dados disponíveis de estudos em

animais sobre a carcinogenicidade do fármaco, mas etoposídeo como outros fármacos citotóxicos, deve ser considerado potencialmente

carcinogênico. O fármaco foi considerado destituído de qualquer potencial antigênico. Estudos específicos em camundongos e ratos indicam

que a administração de etoposídeo em qualquer cavidade corporal revestida por membrana serosa deve ser evitada.

EVOPOSDO®

não deve ser administrado a pacientes com insuficiência hepática grave ou com hipersensibilidade ao etoposídeo ou a qualquer

um dos componentes do produto. Está também contraindicado a pacientes com mielossupressão grave e infecções agudas.

é um medicamento classificado na categoria D de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado

por mulheres grávidas sem orientação médica. A paciente deve informar imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Gerais

EVOPOSDO®

deve ser administrado por pessoal experiente no uso de quimioterapia antineoplásica.

Efeito Hematológico

Agentes citotóxicos como o EVOPOSDO®

, podem produzir mielossupressão (incluindo, mas não limitado a leucopenia, granulocitopenia,

pancitopenia e trombocitopenia). Se radioterapia e/ou quimioterapia foi administrada previamente ao início do tratamento com EVOPOSDO®

,

um intervalo adequado deve ser proporcionado para permitir a recuperação da medula óssea. Se a contagem leucocitária cair abaixo de

2.000/mm3

, o tratamento deve ser suspenso até que os níveis dos componentes do sangue tenham retomado a valores aceitáveis (plaquetas

acima de 100.000/mm3

e leucócitos acima de 4.000/mm3

), isso acontece, geralmente, dentro de 10 dias. Hemogramas de sangue periférico

devem ser monitorados periodicamente.

Consequências clínicas da mielossupressão grave incluem infecções. Infecções virais, bacterianas, fúngicas e / ou parasitarias, localizada ou

sistêmica, podem estar associada com o uso do etoposídeo sozinho ou em combinação com outros agentes imunossupressores. Estas infecções

podem ser leves, mas podem ser graves e por vezes fatais. As infecções generalizadas devem ser controladas antes do início do tratamento com

.

O uso de etoposídeo deve ser feito com cautela em pacientes com história de varicela ou herpes zóster.

Efeito no Sistema Imune

O médico deve estar consciente da possibilidade de ocorrência de reações anafiláticas, manifestadas por calafrios, febre, broncoespasmo,

taquicardia, dispneia e hipotensão; sendo usualmente responsivas à interrupção da terapia e administração de agentes pressóricos, corticóides,

anti-histamínicos ou expansores de volume, conforme apropriado (vide item 9. REAÇÕES ADVERSAS). O risco de hipotensão pode ser

reduzido com o prolongamento do tempo de infusão (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Leucemia Secundária

A ocorrência de leucemia aguda, que pode ocorrer com ou sem uma fase pré-leucêmica, foi relatada, raramente, em pacientes tratados com

etoposídeo em associação a outros medicamentos antineoplásicos.

Efeitos Renal e Hepático

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Foi demonstrado que EVOPOSDO®

atinge concentrações elevadas no fígado e nos rins, apresentando, assim, um potencial de acumulação em

casos de insuficiência funcionais.

• Efeito Renal

Uma vez que uma fração significativa do etoposídeo é excretada inalterada pela urina (cerca de 30% de uma dose intravenosa), pode ser

necessário o ajuste posológico em pacientes com função renal prejudicada.

• Efeito Hepático

Durante o tratamento com etoposídeo, a mielotoxicidade é mais provável e mais grave em pacientes com disfunção hepática. Uma disfunção

hepática grave contraindica o tratamento com etoposídeo, enquanto que uma disfunção leve a moderada exige uma vigilância cuidadosa.

Carcinogênese

Não foram conduzidos testes de carcinogenicidade com etoposídeo em animais de laboratório. Devido a seu mecanismo de ação pode ser

considerado um possível carcinógeno em seres humanos.

Extravasamento

Deve-se evitar extravasamento de EVOPOSDO®

, uma vez que o fármaco provoca forte irritação dos tecidos vizinhos. No caso de

extravasamento, deve-se suspender imediatamente a administração e qualquer porção remanescente da dose deve ser administrada em outra

veia. Devem ser seguidos os procedimentos usuais de extravasamento. O etoposídeo é um produto citotóxico e, por isso, devem ser tomadas as

precauções adequadas durante sua manipulação e preparo de soluções. Podem ocorrer reações da pele associadas com a exposição acidental ao

produto. EVOPOSDO®

deve ser administrado apenas por via intravenosa e não deve ser utilizado por outras vias. Caso ocorra extravasamento

(vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR):

- Interrompa a infusão ao primeiro sinal de queimadura;

- Injete corticosteróide (hidrocortisona) na região subcutânea ao redor da lesão;

- Aplique pomada de hidrocortisona a 1% na área afetada até o eritema desaparecer;

- Aplique curativo seco na área afetada por 24 horas.

Efeitos Imunossupressores /Aumento da Suscetibilidade à infecções

A administração de vacinas com antígenos vivos ou atenuados em pacientes imunocomprometidos por agentes quimioterápicos, incluindo o

etoposídeo, pode resultar em infecções graves ou fatais. A vacinação com antígenos vivos deve ser evitada em pacientes recebendo etoposídeo.

Vacinas com antígenos mortos ou inativos podem ser administradas, no entanto a resposta à vacina pode estar diminuída.

Outros

também contém etanol como excipiente, o que pode constituir fator de risco em pacientes portadores de doença renal,

alcoolismo, epilepsia e em mulheres grávidas e crianças.

Uso em Crianças

Não foram estabelecidas a segurança e a eficácia em crianças. O polissorbato 80, um dos componentes do excipiente do produto, foi associado

a reações adversas graves em crianças prematuras.

Uso em Idosos

Não é necessário ajuste da dose. Da mesma forma que com todos os pacientes sob tratamento com etoposídeo, a administração do produto em

paciente com função renal ou hepática prejudicada deve ser feita com cautela.

Uso durante a Gravidez e Lactação

Gravidez

O etoposídeo pode causar dano fetal quando administrado a mulheres grávidas. Em estudos realizados em camundongos e ratos, o etoposídeo

demonstrou ser teratogênico e embriotóxico, não sendo, portanto, recomendável sua administração a mulheres grávidas. O etoposídeo não deve

ser utilizado em mulheres em idade fértil a menos que os benefícios esperados se sobreponham aos riscos da terapia, ou que seja utilizado um

método anticoncepcional adequado. No caso da paciente engravidar durante o tratamento com etoposídeo, ela deverá ser advertida quanto ao

risco potencial para o feto.

Mutagenicidade

Considerando seu potencial mutagênico, o fármaco poderia induzir dano cromossômico em espermatozoides humanos. Portanto, homens em

tratamento com EVOPOSDO®

devem empregar medidas contraceptivas.

Lactação

É desconhecido se o etoposídeo é excretado no leite materno, como medida de precaução, a amamentação deve ser descontinuada durante a

terapia com o fármaco.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas

EVOPOSDO®

não deve ser fisicamente misturado com qualquer outro fármaco. A solução deve ser inspecionada quanto à presença de

partículas ou descoloração antes do uso.

EVOPOSDO®

deve ser conservado sob refrigeração (temperatura entre 2° e 8°C), protegido da luz e pode ser utilizado por 24 meses a partir da

data de fabricação.

As soluções diluídas a 0,4 mg/mL em glicose a 5% ou cloreto de sódio a 0,9% são estáveis química e fisicamente durante 48 horas em

temperatura ambiente (25°C). Do ponto de vista microbiológico, a preparação da infusão deve ser utilizada imediatamente. Caso esta

preparação não seja utilizada imediatamente, o tempo de armazenagem e as condições anteriores ao uso são de responsabilidade do usuário, e

normalmente, não seria maior que 48 horas à temperatura ambiente a contar da diluição, quando ocorrida nas condições assépticas controladas

e validadas.

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Número de lote e data de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas do produto: EVOPOSDO®

é uma solução estéril, incolor ou ligeiramente amarelada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

A dose usual de EVOPOSDO®

deve se basear na resposta clínica e hematológica e na tolerância do paciente. A dose deverá ser modificada em

função dos efeitos mielodepressores de outros fármacos associados ou dos efeitos de terapia previa com radiação ou da quimioterapia que

possam ter comprometido a reserva medular. Não se deve repetir a dose de etoposídeo até que a função hematológica retome a limites

aceitáveis.

EVOPOSDO®

deve ser administrado com cautela em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. Pode ser necessário ajuste

posológico em pacientes com disfunção renal, uma vez que parte do etoposídeo (cerca de 30%) é excretado inalterado pela urina (vide item 5.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Uso em Adultos

A posologia usual desse produto é de 50-60 mg/m2

/dia por via intravenosa durante 5 dias consecutivos. A dose total não deve, normalmente,

exceder 400 mg/m2

por período de tratamento.

• Administração:

Foi relatado que os dispositivos plásticos de acrílico ou ABS (um polímero de acrilonitrila, butadieno e estireno) podem se romper ou vazar

quando usados com o produto não diluído.

O etoposídeo deve ser administrado lentamente por via intravenosa (normalmente durante um período de 30 a 60 minutos), uma vez que se

verificou hipotensão após administração intravenosa rápida. Períodos de infusão mais longos podem ser necessários, de acordo com a tolerância

do paciente (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e 9. REAÇÕES ADVERSAS).

não deve ser administrado por via intrapleural ou intraperitoneal, nem por infusão intravenosa rápida.

deve ser diluído antes de sua administração. As concentrações resultantes não devem exceder 0,2 ou 0,4 mg/mL pois pode

ocorrer precipitação. Soluções mais concentradas demonstraram a formação de cristais sob agitação ou por sedimentação num período de 5

minutos e não devem ser administradas intravenosamente. Geralmente o etoposídeo é adicionado a 250 mL de soro fisiológico (cloreto de sódio

a 0,9%) ou glicose a 5%. EVOPOSDO®

(etoposídeo) diluído a 0,4 mg/mL e administrado através de um tubo conectado a uma bomba com

mecanismo peristáltico pode precipitar a solução no tubo.

Uso em Idosos

Não é necessário ajuste da dose. Deve-se ter cautela na disfunção renal ou hepática.

Uso em Crianças

A segurança e a eficácia em crianças não foram estabelecidas.

Incompatibilidades e estabilidade

não deve ser fisicamente misturado com quaisquer outros fármacos. Sempre que a solução e recipiente permitirem, os fármacos

destinados à administração parenteral devem ser inspecionados quanto à possível existência de partículas e descoloração, antes de serem

usados.

deve ser conservado sob refrigeração (temperatura entre 2° e 8°C), protegido da luz e pode ser utilizado por 24 meses a partir da

data de fabricação.

As soluções diluídas a 0,4 mg/mL em glicose a 5% ou cloreto de sódio a 0,9% são estáveis química e fisicamente durante 48 horas em

temperatura ambiente (25°C). Do ponto de vista microbiológico, a preparação da infusão deve ser utilizada imediatamente. Caso esta

preparação não seja utilizada imediatamente, o tempo de armazenagem e as condições anteriores ao uso são de responsabilidade do usuário, e

normalmente, não seria maior que 48 horas à temperatura ambiente a contar da diluição, quando ocorrida nas condições assépticas controladas

e validadas.

Precauções especiais de utilização e manipulação

As recomendações que se seguem devem-se a natureza tóxica do produto.

Tal como acontece com todos os agentes antineoplásicos, a preparação das soluções de etoposídeo deve ser efetuada por pessoal treinado, numa

área reservada para isso (preferencialmente, uma câmara de fluxo laminar para citotóxicos). A superfície de trabalho deve ser protegida por

material descartável, constituído de papel absorvente com fundo plástico.

Durante a manipulação do etoposídeo devem ser utilizadas: bata protetora, máscara, luvas e proteção adequada dos olhos. No caso de contato

acidental da solução com a pele ou olhos, a área atingida deve ser imediatamente lavada com água e sabão, procurando-se cuidados médicos em

seguida.

Não é recomendável a manipulação de agentes citotóxicos, como o etoposídeo, por mulheres grávidas.

Recomenda-se a utilização de seringas "Luer-Lock" ajustáveis e de largo diâmetro interno para minimizar a pressão e eventual formação de

"aerossol". A formação de "aerossol" pode ser diminuída pela utilização, durante a preparação, de agulha com vácuo.

Precauções especiais para eliminação dos materiais utilizados na preparação do produto

Os materiais utilizados na preparação das soluções de etoposídeo, ou materiais usados para proteção corporal, devem ser colocados num saco

de polietileno duplamente selado e incinerados a 1100°C.

Procedimentos em caso de Extravasamento

Em caso de extravasamento, o acesso à área afetada deve ser restringido. Usar dois pares de luvas (borracha látex), uma mascara respiratória,

uma bata protetora e óculos de segurança. Limitar a extensão do extravasamento utilizando uma toalha absorvente ou grânulos adsorventes.

Pode-se também utilizar hidróxido de sódio a 5%. Reunir o material absorvente/adsorvente e outros resultantes do extravasamento e colocá-los

num recipiente de plástico estanque, rotulando-o de acordo com o conteúdo. Os resíduos citotóxicos devem ser considerados perigosos ou

tóxicos, sendo claramente rotulados "RESÍDUO CITOTÓXICO PARA INCINERACAO A 1100°C". Estes resíduos devem ser incinerados a

essa temperatura durante, pelo menos, 1 segundo. Lavar o restante da área de extravasamento com quantidade abundante de água (vide item 5.

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Distúrbios dos Sistemas Sanguíneo e Linfático: mielossupressão é o principal e mais frequente efeito adverso limitante da dose. A

mielossupressão manifesta-se geralmente pela ocorrência de leucopenia, (principalmente granulocitopenia) e trombocitopenia. Anemia ocorre

infrequentemente. O nadir (efeito deteriorante máximo) na contagem leucocitária ocorre aproximadamente 21 dias após o tratamento. A

trombocitopenia ocorre com menor frequência. Pode também se manifestar anemia. Leucopenia e leucopenia grave (menos de 1000

leucócitos/mm3

) foram observadas em 60 a 91% e em 7 a 17%, respectivamente, dos pacientes tratados com etoposídeo como agente único. A

mielossupressão não é cumulativa, mas pode ser mais grave em pacientes previamente tratados com outros agentes antineoplásicos ou com

radioterapia. A ocorrência de leucemia aguda com ou sem fase pré-leucêmica tem sido raramente relatada em pacientes tratados com

etoposídeo em combinação com outros agentes antineoplásicos.

Distúrbios Oculares: cegueira cortical transitória tem sido relatada.

Distúrbios Gastrintestinais: náuseas e vômitos são as principais toxicidades gastrointestinais e ocorrem em mais de um terço dos pacientes.

Antieméticos são úteis no controle desses efeitos colaterais. Outros efeitos infrequentes incluem dor abdominal, diarreia, anorexia, mucosite e

esofagite, de leve a grave. Foi reportada estomatite em 1- 6% dos pacientes. Disfagia foi relatada.

Distúrbios Gerais e Condições no Local da Administração: fadiga e pirexia têm sido relatadas. Após a administração intravenosa do

etoposídeo, em particular com soluções concentradas, pode ocorrer flebite.

Distúrbios do Sistema Imune: reações anafilactóides foram relatadas após a administração de etoposídeo. Taxas mais altas de reações

anafilactóides foram relatadas em crianças que receberam infusões em doses mais altas do que aquelas recomendadas. Essas reações

usualmente responderam à cessação da terapia e à administração de agentes pressóricos, corticóides, anti-histamínicos ou expansores de

volume, conforme apropriado (Vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Infecções e Infestações: choque séptico, sepse, sepse neutropênica, pneumonia e infecção.

Lesões, toxicidade e complicações processuais: fenômeno de radiação tem sido relatado.

Distúrbios da Pele e do Tecido Subcutâneo: foi observada alopecia em aproximadamente 2/3 dos pacientes e usualmente reversível à

cessação da terapia. Rash, distúrbio na pigmentação, prurido e urticária foram relatados.

Sistema Nervoso Central: foi reportada neuropatia periférica em um pequeno grupo de pacientes tratados com etoposídeo (1-2%). Embora

ainda não totalmente definido, supõe-se que o risco e/ou gravidade da neuropatia periférica aumenta quando o etoposídeo é administrado

concomitantemente com outros agentes potencialmente neurotóxicos, como a vincristina. Sonolência e sabor residual também foram relatados.

Distúrbios Respiratório, Torácico e Mediastinal: Observou-se uma reação aguda fatal associada à broncoespasmo. Tem sido descrita apneia,

com retomada espontânea da respiração após a interrupção da infusão.

Distúrbios Vasculares: hipotensão pode ocorrer seguida de uma infusão excessivamente rápida e pode ser revertida pela desaceleração da taxa

de infusão. Esta reação não foi associada à toxicidade cardíaca ou a alterações eletrocardiográficas e não foi observado nenhum caso de

hipotensão tardia. Para evitar esta reação, o etoposídeo deve ser administrado por infusão intravenosa lenta durante pelo menos 30 minutos. Se

ocorrer hipotensão, esta normalmente responde à interrupção da infusão e a administração de fluídos ou outra terapia de apoio deverá ser

instituída. No reinício da infusão, a administração deverá ser mais lenta. Foram também relatadas hipertensão e/ou rubor facial. A pressão

sanguínea geralmente retoma os níveis normais poucas horas após o termino da infusão.

Distúrbios Cardiovasculares: registrou-se um caso clínico de enfarte do miocárdio, que ocorreu em um paciente que também recebia radiação

mediastinal. Houve um caso de cardiotoxicidade com risco fatal, possivelmente relacionado com o uso do produto.

Outras Reações Adversas: embora raramente, observaram-se as seguintes reações adversas: hepatotoxicidade (aumento dos níveis da

bilirrubina sérica e das concentrações de AST e fosfatase alcalina); estes efeitos foram transitórios e não provocaram sequelas; nefrotoxicidade

(manifestada pelo aumento dos níveis de ureia e por hiperuricemia) e um relato único de recidiva de dermatite provocada por radioterapia.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em

http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.